药物制剂稳定性

1、第五章第五章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 稳定性的含义，研究目的、意义；影响药物稳定性的含义，研究目的、意义；影响药物降解的因素及稳定化方法；制剂中药物降解的途降解的因素及稳定化方法；制剂中药物降解的途径；新药稳定性研究方法。径；新药稳定性研究方法。 概 述1. 1. 概念：概念： 稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。 包括：物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 化学稳定性：含量变化、色泽变化化学稳定性：含量变化、色泽变化 生物学稳定性：微生物污染腐败2.2.研究意义：研究意义： 保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期有效期 提高经济效益 稳定性资料是新药申请必须呈报的资料稳定

2、性资料是新药申请必须呈报的资料药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础1.1.反应级数反应级数 n n（阐明反应物浓度对反应速度影响的大小）：（阐明反应物浓度对反应速度影响的大小）： -dC / dt=kc n 零级反应：n=0, 积分 C=C0-k0t t1/2=0.5C0/k0 ; t0.9=0.1C0/K0 一级反应：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2=0.693/k； t0.9=0.1054/k2.2.温度对反应速率的影响：温度对反应速率的影响： Arrhenius方程： k=Ae-E/RT lgk=-E/2.303RT+lgA 制剂中药物的化学降解途径

3、一一. . 水解：水解： 酯水解：RCO-OR RCOOH+HOR 酰胺类水解： RCO-NH-R RCOOH+H2NR二二. . 氧化：氧化： 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡 烯醇类药物：维生素C 其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类三三. .其他反应：其他反应：光降解、异构化（光学异构、几何异构）、聚合、脱羧、脱水、与辅料间的相互作用。 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一一 处方因素：处方因素：1.pH1.pH值：值：对水解和氧化均有较大的影响 水解：k=k0+kH+H+kOH-OH-2.2.广义酸碱催化：广义酸碱催化： 加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，

4、对有些药物具有催化作用。3.3.溶剂：溶剂： 非水溶剂可能会降低某些药物的水解。 lgk=lgk -kZAZB/4.4.离子强度：离子强度： lgk=lgk0+1.02ZAZB1/25.5.表面活性剂、表面活性剂、6.6.处方基质或赋形剂处方基质或赋形剂二二 外界因素外界因素1.1.温度：温度： Arrhenius方程：k=Ae-E/RT2.2.光线：光线： 酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪 避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存3.3.氧（空气）氧（空气）：氧化作用 稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L） 或N2（留氧0.36ml/L） b.加入抗氧剂 弱酸性药物应用：焦亚

5、硫酸钠、亚硫酸氢钠 弱碱性药物应用：硫代硫酸钠、亚硫酸钠 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-E c.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸4. 4. 金属离子：金属离子： 尽量避免金属器具尽量避免金属器具 加入金属螯合剂：加入金属螯合剂：EDTAEDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸5.5.湿度和水分：湿度和水分：反应媒介反应媒介6.6.包装材料包装材料三 、药物制剂稳定化的其他方法：1 1. .改变药物结构改变药物结构2 2. .改进剂型或生产工艺：改进剂型或生产工艺： 制成固体制剂 制成微囊、包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺药物稳定性试验方法基本要求：基本要求： 稳定性试验包

6、括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂） 供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。 供试品的质量标准与前期及后期供试品一致 加速试验和长期试验试验的容器和包装与上市产品一致一一 、影响因素试验（强化试验）、影响因素试验（强化试验）一批原料置开口容器中，摊成5mm厚的薄层（疏松的原料可摊成10mm厚的薄层）1.1.高温试验：高温试验：60放置10d，于5d、10d检测，并考察失重情况；如有明显变化（含量下降5%）在40放置10d2.2.高湿度试验：高湿度试验：25、RH755%（饱和NaCl）及955%（饱和KNO3）恒湿密闭容器中放置10d。3.3.强光照射

7、试验：强光照射试验：4500500lx放置10d，于5d、10d取样图1 GZ-5000 药物光照试验仪药物光照试验仪 （上海禾工科学仪器有限公司上海禾工科学仪器有限公司 ）二、二、 加速试验：加速试验：三批供试品，按市售包装，于402、RH755%放置6个月，每月取样检测，3个月申报临床，6个月申报生产。 若不符合规定，在302、相对湿度605的情况下(饱和NaNO225 - 40、RH为6461.5)进行加速试验，时间仍为六个月。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件 对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8)内保存使用，可在温度(252)、相对湿度(

8、60 5)的条件下进行，时间为六个月。 光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验 三三 、长期试验：、长期试验：实际贮存条件下以制定有效期实际贮存条件下以制定有效期 取供试品三批按市售包装，在温(252)、相对湿度(6010)的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、24、36个月，与0月比较确定有效期。 若未取得足够数据（只有18个月），应进行统计分析。工厂留样观察室试验目的 影响因素试验：影响因素试验：探讨药物的固有稳定性探讨药物的固有稳定性 加速试验：加速试验：原料药物与药物制剂均需进行，原料药物与药物制剂均需进行，为新药申报提供必要资料为新药申报提供必要资料 长期试验：长期试验： 为制定药物的有效期提供依据为制定药物的有效期提供依据药物稳定性试验方法四、经典恒温法：四、经典恒温法： 原理：原理： lgC=-kt/2.303+lgC0 步骤：步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3