T∕CQAP 3002-2021 中药提取智能化生产技术要求

1、学兔兔标准下载学兔兔标准下载ICS 11.120 CCS C 04标准T/CQAP 30022021中药提取智能化生产技术要求Technical requirements for intellectualized production inextraction of traditional Chinese medicine2021-07-30 发布2021-10-30 实施中国医药质量管理协会发布T/CQAP 30022021I学兔兔标准下载学兔兔标准下载目 次 TOC o 1-5 h z tuW n弓IW w1翻12规范性引用文件1术语和定义1提取智能化生产要素组成和功能14.1提取智能化生

2、产人员组成和职责1提取智能化生产设备组成和功能 24.3提取智能化生产信息化系统组成和功能3提取智能化生产物料组成和功能4提取智能化生产文件组成和功能4 HYPERLINK l bookmark1 o Current Document 提取智能化生产技术要求4 HYPERLINK l bookmark4 o Current Document 5.1提取智能化生产人员技术要求45.2提取智能化生产设备技术要求5信息化系统技术要求6物料技术要求7文件系统技术要求7信息交互与反馈调节技术要求8信息交互技术要求86.2反馈调节技术要求8风险及安全管理10风险管理10安全管理10参考t献12学兔兔标准下

3、载T/CQAP 30022021学兔兔标准下载T/CQAP 30022021学兔兔标准下载本文件按照GB/T 1.12020(标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定 起草。本文件由江苏康缘药业股份有限公司提出。本文件由中国医药质量管理协会归口。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件起草单位：江苏康缘药业股份有限公司、北京中医药大学、苏州泽达兴邦医药科技有限公司、 江南大学、天津中新药业集团股份有限公司第六中药厂、中国电子系统工程第四建设有限公司、吉林省 集安益盛药业股份有限公司、北京三和药业有限公司、神威药业集团有限公司、广州白云山

4、中一药业有 限公司。本文件主要起草人：肖伟、孙新生、徐冰、李页瑞、纪志成、王振中、赵贵英、吴云、张培元、韩波、刘建明、 董存焱、刘兵、叶彬。提取是中药制药过程中最重要的操作环节之一，是获取中药中有效物质的重要方法，是影响中间产 品和成品质量的关键工序。影响提取过程的因素众多，因此有效监测和控制提取过程是保证产品质量 的必要条件。随着自动化控制技术、过程分析技术(Process Analysis Technology. PAT)等生产智能化技术的进 步，越来越多的企业在中药提取过程中开始应用这些技术，在提高生产技术水平的同时，也对相关技术 的使用提出更高的要求。在充分考虑中药提取过程特点的情况下

5、，制定中药提取智能化生产要求很有 必要。本文件旨在规范中药生产企业的提取过程智能化生产，使中药提取能够满足智能化生产的基本 要求。中药提取智能化生产技术要求1范围本文件规定了建设中药提取智能化生产的基本组成及其技术要求。本文件适用于需要使用中药提取智能化生产的中药生产企业。注：本文件所描述提取主要包括液体溶剂加热提取和超临界萃取，用于指导最基础的中药提取智能化生产。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文 件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于 本文件。GB/T 36413.1-2

6、018自动化系统 嵌人式智能控制器 第1部分：通用要求中国药典2020年版四部药品记录与数据管理要求（试行）（2020版）3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1提取 extraction从原料中获得有效成分（组分）或活性成分（组分）的过程。来源：ISO/TS 23303:2020,分布式控制系统 distributed control system；DCS以微处理器为基础，采用控制功能分散、显示操作集中、兼顾分而自治和综合协调的设计原则的新 一代仪表控制系统。3.3制造执行系统 manufacturing execution system ；MES通过信息传递对从订单下达开始到产品完成

7、的整个生产过程进行优化管理的信息化系统。4提取智能化生产要素组成和功能4.1提取智能化生产人员组成和职责4.1.1人员组成参与提取生产的操作、管理和维护人员。4.1.2人员职责操作人员负责提取过程中设备、仪器、系统的操作。管理人员对人员、生产设备、仪器、系统进行管理，使生产有序进行。维护人员负责设备、仪器、系统的维护，确保生产正常进行。4.2提取智能化生产设备组成和功能4.2.1提取设备组成和功能提取设备的组成加热装置、冷凝器、冷却器、气液分离器、油水分离器、过滤器、消泡器、搅拌装置、温度变送器、压力 变送器、流量计、液位计、料筒、萃取缸、萃取气体预处理装置、冷冻机等。提取设备的功能加热装置：

8、用于提取罐的加热。冷凝器：用于提取液蒸汽的冷凝。气液分离器：分离气液，防止放空时液体带出罐外。油水分离器：用于将挥发油和水分离开。过滤器：用于中药提取液的过滤。消泡器：用来消除提取时产生的泡沫。搅拌装置：用于搅拌、混匀提取罐内的药液。温度变送器：用于测量提取罐内温度。压力变送器：用于测量提取罐内压力。流量计：用于计算提取溶剂及提取液体积。液位计：用于监测提取罐内的液位。料筒：用于盛放被提取的饮片。分离釜：用于存放被提取出的成分（组分）。萃取气体预处理装置：用于将CO2制成能够用于超临界提取的状态。4.2.2在线近红外样品预处理系统组成和功能在线近红外样品预处理系统用于在线预处理药液，保证在线近

9、红外检测的准确性。在线近红外样品预处理系统的组成过滤器、消泡器、精密流量泵、温度控制器等。在线近红外样品预处理系统的功能过滤器：用于过滤提取药液中药渣，防止近红外流通池堵塞及颗粒散射对近红外光谱采集产生 影响。消泡器：用于除去提取液中的气泡。2精密流量泵：用于保证提取液匀速的进人近红外流通池。温度控制器：用于保证进人近红外流通池的提取液恒温。4.2.3在线近红外光谱仪测量系统组成和功能在线近红外光谱仪测量系统可对智能化提取过程产品质量进行在线和离线检测，简单快速，可迅速获取提取液的质量信息，用 于生产过程反馈调节。在线近红外光谱仪测量系统组成在线近红外光谱仪、光纤及探头、流通池、配套化学计量学

10、软件、卫生泵等。在线近红外光谱仪测量系统部件功能在线近红外光谱仪：用于实现对提取药液的近红外光谱进行采集。光谱采集范围包括背景光谱及 提取液样本光谱。光纤及探头：光信号输送和接收的装置，光纤及探头的材料对近红外光无吸收。流通池：用于存放可供在线检测药液的装置，流通池材料能耐受药液的温度及管道内压力。配套化学计量学软件：基于提取药液近红外光谱及关键质量属性，实现提取过程定性或定量模型的 建立。卫生泵：主要用于近红外在线监测辅助系统管线提取药液的循环更新，使新鲜液体样品流经流通 池，实现近红外光谱的采集。4.3提取智能化生产信息化系统组成和功能DCS系统组成和功能DCS系统的组成现场装置层、过程控

11、制层、过程管理层、生产管理层。DCS系统的功能现场装置层：根据工艺要求在生产设备上配置的各种传感器、变送器及执行机构等。过程控制层：DCS系统的核心，能够识别并转换现场检测装置的信号，控制电机、阀门等执行机构 的动作，并按照设定的工艺参数与流程进行顺序控制、连续控制、开关调节控制。过程管理层：操作人员与控制器交互信息的平台，操作人员通过操作站实现生产过程的监视和 控制。生产管理层：管理人员通过对监控画面、生产报表、系统日志了解生产执行及系统运行情况。MES系统组成和功能 MES系统的组成基础数据管理、计划管理、作业管理、协同制造平台、生产资源管理、执行管理、设备管理、质量管理、 安全管理、信息

12、管理、物料管理、系统集成等。3MES系统的功能基础数据管理：根据车间业务建立MES的相应基础模型。计划管理:可以对计划进行分解及相关操作。作业管理：发送生产准备指令、生产任务调度、生产任务下达、零件流转卡管理。协同制造平台：利用网络技术、信息技术，将原来传统的串行工作变为并行工作，实现生产准备、现 场作业的协同进行。生产资源管理：可对设备、人员、物料、工艺步骤等进行管理。执行管理：确保生产人员按照SOP（标准操作规程）规范要求，进行生产操作，确保生产合规。 设备管理:具有设备的台账管理、有效期管理、检修保养管理等功能。质量管理：支持偏差管理、变更管理，支持条码管理。安全管理：MES系统具有用户

13、权限、角色、用户和用户组、电子签名功能，用户角色定义具有有 效期。信息管理：MES系统具有备份功能，可管理2年在线数据和10年的存档数据。物料管理：物料信息管理、物料进出库管理、物料存储区域管理。系统集成：可以通过MES系统实现与各生产车间的自动化系统进行通信。4.4提取智能化生产物料组成和功能4.4.1提取智能化生产物料的组成用于中药智能化提取生产的原料、辅料、包装材料和中间产品。4.4.2提取智能化生产物料的功能提取智能化生产原料：指中药饮片，用于提取智能化生产使用的原料。提取智能化生产辅料：指水、乙醇以及其他溶剂，以及需要在过程中使用的其他辅助提取的物料，是 提取智能化生产过程中将中药饮

14、片中有效成分（组分）转移或富集。提取智能化生产包装材料：指袋子、桶、瓶子等，用于暂时存放所需的原料、辅料和中间产品。 智能化生产中间产品：指提取过程产出的产品，大多用做下一道生产工序的原料，包括提取液、挥发 油等。4.5提取智能化生产文件组成和功能4.5.1提取智能化生产文件的组成除了 GMP规定的生产、质量、物料等管理规程外，还包括设备、仪器、系统的操作、管理和维护文 件，应根据药品记录与数据管理要求（试行）要求，制定数据管理的相关文件。4.5.2提取智能化生产文件的功能保证提取智能化生产的规范性、安全性。5提取智能化生产技术要求5.1提取智能化生产人员技术要求企业应配备足够数量的熟悉中药、

15、制药设备及计算机知识的技术人员，应具备以下技术要求： 4a）操作和维护智能化设备。b）操作和维护智能化控制系统。O参与新产品工艺的开发或老产品工艺升级。d）参与新的智能化设备和控制系统的采购、安装和培训等。5.2提取智能化生产设备技术要求5.2.1提取设备基本要求提取罐及采集监控人机交互技术能够自动采集取罐各阀门状态，升温时间、提取时间、挥发油提取的静置时间、温度、蒸汽压力、提取 罐液位、油水分离器液位。能够监视投料导管位置、提取罐各阀门状态、底盖状态、压力、液位、蒸汽阀开度大小、出渣车位置， 油水分离器阀门状态。能够自动控制提取罐、夹套、过滤器的压力，提取罐温度、提取溶剂流量、出液流量、提取

16、时间、提取 罐各阀门、油水分离器阀门。能够实现投料操作、提取罐的状态、加液操作、提取终点判断、出液操作、出渣操作、挥发油收集操作 的人机交互。加料系统技术要求投料前需进行试漏，合格方可进行投料，监测确认提取罐各阀门状态。提取溶剂流量控制系统技术要求自动控制溶剂进阀、流量计监测溶剂加人量，单次计量误差控制20 L，根据设定值自动停止加液。 温度控制系统技术要求自动控制蒸汽调节阀、根据温度变送器，监测调整，使提取罐温度在设定值的1.0 C左右。 搅拌系统技术要求自动控制搅拌电机的启停、搅拌速度、搅拌时间。出液系统技术要求根据提取罐内液位计监测，判断是否出液，自动控制出液阀，通过流量计对出液量计算。

17、出渣自动控制系统技术要求自动控制出渣车运行位置、提取罐排渣门、出渣车卸料口、出料装置、并实时反馈给系统。自动清洗系统提取或排渣完毕时，自动控制水泵，进行清洗。5.2.2超临界流体萃取技术要求萃取气体流量计记录循环量、萃取压力、萃取温度、夹带剂用量等参数。5.2.3智能化检测设备技术要求 在线近红外光谱仪技术要求在线近红外光谱仪除应符合中国药典2020年版四部中的“9104近红外分光光度法指导原则” 外，还应满足以下技术要求：a）主机高稳定性，抗振动。b）近红外光源：空气冷却，高能量。c）检测器：高灵敏度。d）电子系统：微处理器控制处理，数字化信息采集，自动优化增益，高级的系统诊断。近红外软件系

18、统技术要求近红外软件系统是控制线近红外光谱仪，并可进行相应数据处理和通信，相关技术要求如下：a）根据不同分析任务的需要，实现一系列的功能，包括近红外光谱测定、定性分类、定量检测、数 据存储、生成报告、过程控制系统通信、逻辑判断、报警、控制和循环测量等。b）使用工业通信协议进行数据交换，数字信号的可靠性好。c）管理界面:设定不同级别技术人员的权限，保证系统和数据安全。d）光谱自动校正功能：用于自动消除如背景材料、样品容器差别带来的影响等。e）实时数据显示，可对历史检测数据进行检索。近红外模型性能技术要求建立预测模型需要参照中国药典2020年版四部中的“9101分析方法验证指导原则”进行方法学验证

19、，确保检测方法的可靠性。预测模型性能应进行连续3批生产验证，测试它运行的稳定性，其相 对误差应小于10%。计算公式如下：相对误差=模型预测值一化验值化验值X100%模型再验证应每3个月进行一次，以证明其在线检测模型状态稳定，模型性能可靠。5.3信息化系统技术要求5.3.1 DCS系统技术要求安全性：具有必要的多级权限、安全互锁。对于生产过程中异常现象具有报警与提示功能，便于操 作人员及时处理。可操作性：建立友好的用户界面，操作简单直观，能够实时采集和监控生产过程中的工艺参数、设备 状态等信息。模块化：系统需要有一定的模块化设计，在工艺调整及变更时可以方便地进行相应的升级。 高度集成性：系统能够

20、集成各PLC系统数据，对设备状态、清洁状态、饮用水、纯化水、蒸汽、冷却循 环水、压缩空气、供电等公用系统的数据进行采集并核对，判断是否具备生产条件。可追溯性：实时记录并存储设备生产过程中的人员操作信息、报警信息及工艺生产数据。自动化控制：具备连续生产过程的顺序化控制，实现设备温度、压力、流量、液位等装置的闭环控制 与调节。可靠性：采用合适的冗余配置和诊断至I/O模件级的自诊断功能，系统内任一模件发生故障，均不 应影响整个系统的工作。可扩展性：支持软硬件的横向扩展，便于集成更大的系统。6开放性：具有标准的通信协议与接口.支持与各种信息化软件进行数据交互。5.3.2 MES系统技术要求生产过程实时

21、数据采集。通过标准接口与DCS等控制系统进行通信。物料通过赋码进行可追踪操作、可对接标准电子秤进行在线称量。系统支持生产过程电子化可编辑、生产工艺路线可流程化定制。自动保存完整的生产过程的历史记录、可进行导出保存。自动保存完整的生产过程的历史记录。通过建立产品生产过程数据库和信息库，做到产品的可追溯性。实时报警显示及记录，生产异常可视化监控。实现批次管理和控制。建立权限机制，实现权限分级管理。实现生产全过程进度管理可视化。生产异常可视化监控。实现智能化的生产自动控制。实现设备控制及运营。5.4物料技术要求物料的使用应符合以下技术要求。a）物料应对供应商、运输、收货检查等进行相关规定，形成完整的

22、物料管理系统。应对产品（中间 产品及成品）做相应的质量检测，参考相应的国家标准及检验操作规程，注意物料及产品的 储存。b）生产资源在条码及电子标签等编码技术的基础上满足生产资源可识别性，包括生产资源编号、 参数及使用对象等属性定义。c）生产资源的上述信息应采用自动或半自动方式读取，并自动上传到相应设备或执行层，便于生 产过程的控制与信息追溯。d）生产资源的识别信息可具备一定的扩展性，如利用射频识别（RFID）进行设备及执行层的数据 写人。5.5文件系统技术要求文件系统除应符合GMP要求外，实施中药提取智能化生产还应特别编制以下文件，并符合相应 要求。a）建设中药提取智能化生产线技术评估文件确保

23、智能化设备和控制系统持续稳定运行。b）生产工艺及其控制策略文件包括智能化生产工艺设计、开发、验证、装载方式、监测和控制策略。文件应说明生产工艺的关键工艺和质量参数，以及各参数的接受标准，还应说明参数及其接受 标准设定的依据。根据生产过程需求，智能化生产车间的工艺设计应采用数字化设计方法，应采用三维工艺 设计。应能进行工艺路线、工艺布局、加工过程、装配过程的仿真。应提供电子化的工艺文件，并可下达到生产现场指导生产。可向制造执行系统输出工艺物料清单（BOM）。应建立工艺知识库，包括工艺相关规范、工艺设计案例、专家知识库等。O生产数据定期回顾分析文件生产数据应定期回顾，并形成数据回顾报告。6信息交互

24、与反馈调节技术要求6.1信息交互技术要求6.1.1通信技术要求为执行智能化生产的基础层工作任务，实现控制设备与现场设备之间的通信，可采用如下通信 方式：a）现场总线可采用PROFIBUS、CC-LINK、MODBUS、CAN等协议。b）工业以太网通信可采用 PROFINET.Ethernet/IP.EtherCAT,POWERLINK 等协议。c）无线通信可采用工业无线（WIA-FA、WIA-PA）、WIFI、蓝牙、3G/4G/5G等协议。6.1.2数据字典技术要求提取智能化生产应建立数据字典，具体要求如下：a）应包括生产过程中需要交互的全部信息，如设备状态信息、生产过程信息、物流与仓储信息、

25、检 验与质量信息、生产计划调度信息等。b）应描述各类数据基本信息，如数据名称、来源、语义、结构及数据类型等。c）根据需求，制定适合中药生产的数据字典。6.1.3数据的采集与存储技术要求应在企业数据字典定义的数据采集内容基础上，结合数据的实时性要求，利用合理的网络通信方式 与数据存储方式进行数据的采集与存储，并与企业级数据中心实现对接，具体要求如下。a）应能对生产所需数据进行采集、存储和管理，并支持异构数据之间的格式转换，实现数据互通。b）可采用实时数据库与历史数据库相结合的存储方式。实时数据库采集和储存生产现场实时性 较高的数据，支持执行层的各项应用；历史数据库可采用关系数据库，采集和储存工艺

26、设计和 制造过程所需的相关主数据及过程数据。c）应具备信息安全策略，并支持更新和升级，如访问与权限管理、人侵防范、数据容灾备份与恢 复等。6.2反馈调节技术要求6.2.1反馈调节的内容数据是一种重要的生产因素，可以通过分析中药提取生产过程采集的工艺和质量数据，基于工艺数 据、质量数据等建立中药提取生产机理模型。应引人人工智能、机器学习、大数据处理等先进的信息技 术，对工业数据加以挖掘和分析，旨在通过大数据分析手段充分利用生产数据建立科学有效的数学模 型，逐步挖掘提取过程的规律，形成中药生产控制策略。将这些模型应用到提取生产过程中，实现对生 产过程的反馈调节，最终达到质量控制与优化的目的。反馈调

27、节包括数据集成、数据处理、数据挖掘和决策应用几个步骤。6.2.2数据集成技术要求分批次梳理数据：将批次管理概念引人数据采集阶段，提升数据存储条理性、降低采集难度，利于生 8产制造的纵向比较。提升数据质量：保证生产数据详细记录；建立参数质量评估方法，明确各参数来源和意义，不留存疑 参数；脏数据溯源：走访相关生产过程的数据采集人员，了解脏数据产生原因并制定解决方案；从实践中 收集数据质量案例、经验和知识，形成生产线特有的数据质量知识库。6.2.3数据处理技术要求 缺失值处理判断缺失值类型。首先挑选出含有缺失值的变量，根据经验、实地调查和统计学手段判定缺失 机制。绘制热图。观察填充率，明确缺失位置和

28、数量。给出解决方案。直接删除缺失量达80%及以上的完全随机丢失变量，对于含少量缺失值的变量进 行数据填补，采用的手段有均值填补、模型反向估算、最大相似性匹配等。探索性数据分析通过作图、制表、方程拟合、统计量计算等方式探索数据集的结构和规律，以及检查是否符合模型拟 合和检验所需的假设。通常采用五数分析、均值方差比对、数据类型判定、数据可视化、相关性排查、数 据平衡性处理等手段。统计分析，主要包含趋势显示、收率分析、转移率分析、正态分布分析、双纵轴趋势分析、变异系数计 算以及方程拟合，是对生产过程所采集数据的基础性分析，主要是对工艺数据、质量数据及其他相关数 据进行统计和分析。 变量处理针对变量特

29、点处理:数值相同的变量不具分析意义，予以删除；数值呈现阶段性规律的变量进行分 段分析；类别型变量作哑变量处理。结合行业知识构造衍生变量，如转移率。变量变换：根据模型假设要求作中心化、归一化、数学式计算等变换。通过变量筛选，在不改变信息量的前提下达到降维目的，降低模型复杂度，采用手段有变量投影重 要性计算和主成分分析等。6.2.4数据挖掘技术要求确定数据挖掘算法根据中药提取生产的特点和质量优化的目标，针对数据量大且复杂的情况，选用算法时，应充分考 虑数据集可能表现出的各种特性，能够根据数据特点有针对性地选择模型。可采用的建模方法有:回 归、多元线性回归、偏最小二乘回归、岭回归、逐步回归、回归树和

30、集成学习改进等算法。数据挖掘算法评估结合机器学习领域已有一系列成熟的指标，可从拟合优度及问题诊断着手，选取变量重要性假设检 验、残差分析、异常值识别、异方差性、自相关性和共线性排查等方法进行模型效果评估，根据评估结果 进一步采取优化措施。数据挖掘建模开展生产工艺数据和质量数据相关性的相关性分析，包括对生产过程风险进行管控的T统计量和 9Q统计量分析确定关键工艺参数。利用逐步回归算法，建立关键过程参数与关键质量参数之间的数学模型。用蒙特卡洛方法计算设计空间，并将设计空间作为工段关键过程参数放行标准，建立适用于中药提 取智能化生产的过程参数放行模型。6.2.5决策应用技术要求根据建模结果形成书面报

31、告，报告将从目标确立、问题发现、原因分析、实施建议等方面以文字、图 表的形式递交给决策层，再由决策层结合生产现状对生产线相关步骤做出调整。根据数据分析结果制定反馈控制策略，指导信息化系统对生产过程进行合规性自适应调整。 双线结合，横纵向分析生产数据，做到以数据驱动的中药提取智能化生产。7风险及安全管理7.1风险管理7.1.1质量风险管理应充分利用数字化优势，参照GMP（药品生产质量管理规范）要求，对产品质量数据进行以前瞻或 回顾的方式，开展风险评估、控制、沟通、审核。7.1.2信息风险管理信息风险管理包括风险评估、风险管理，应符合以下要求。a）风险评估应定期对信息资产进行风险评估，并根据风险评

32、估结果，对风险进行管理。根据信息安全的保 密性、可用性和完整性原则，制定风险评估程序和准则。风险评估的结果应形成正式的风险评 估报告，详细说明风险评估程序及准则、风险评估结果、需要采取控制措施的风险、建议高层接 受的残余风险。b）风险管理针对风险评估结果，对不可接受的风险应明确具体的控制措施，并编制风险管理计划，明确针 对各类风险将采取的控制措施、责任部门以及完成时间。信息安全风险评估应是动态的，公司 应定期对风险管理状况进行全面评估，确定是否有新的风险产生，并确定是否需要采取新的控 制措施。除了定期的风险状况评估外，应确保在出现以下情况时，进行必要的风险评估：启动新的软件开发项目时；增加新的

33、信息处理设施时或信息处理设施发生变化时；信息资产重要级别发生变化时；一新的分包活动涉及信息安全时；一信息安全管理体系范围扩大时。安全管理7.2.1质量安全管理中药提取的质量安全至关重要，应符合以下要求。a）数据资料应采用可靠的记录方式，应当建立所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过 核对。T/CQAP 3002202112学兔兔标准下载T/CQAP 3002202112学兔兔标准下载T/CQAP 3002202111学兔兔标准下载b）信息系统只有经授权的人员方可输人或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码 或其他方式来控制系统的登录；关键数据输人后，应当由他人独立进行复核。O 用电子记录应进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。7.2.2信