统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用201607月

1、统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用高闪高闪 2016.07月月统计工艺控制统计工艺控制是“质量源于生产”阶段常用的质量管理方法。生产过程中始终存在生产工艺和产品质量的波动，这些波动可分为固有的自然波动，和因物料不良、人员疏失、机械故障等引起的异常波动。统计工艺控制的目的：m确保生产过程持续稳定、可预测。m提高产品质量、生产能力，降低生产成本。m区分产生波动的原因（普通原因or特殊原因），作为采取措施的指南。统计工艺控制方法控制图过程能力分析CHAPTER01控制图控制图原理依据正态分布的3 原理构造。m假如一个统计量，如片重X（X1， X2 Xn）服从正态分布或近似正态分布，即X（，2），

2、 为均值，为标准偏差。m根据3 原理，X落入 3 3区域的概率约为99.73%。控制图原理12323168.27%45645695.45%99.73%99.9937%99.99943%99.9999998%m未考虑偏移的正态分布控制图原理m考虑偏移的正态分布规格中心分布中心1.5 +/-3+/-3 +/-6+/-6 0ppm3.4ppm66800ppm3.4ppm常规控制图的形成控制图三条线：控制上限UCL 为+3+3，控制下限LCL为-3-3， 中心线CL为控制图的用途1.分析用控制图和控制用控制图是SPC控制的两个阶段，用于跟踪工艺变化，并发现特殊原因。2.统计受控状态：所有点在控制限内并

3、满足判异规则。分析用控制图控制用控制图1.连续采集多批数据（一般不少于25批），绘制控制图2.计算控制限并分析工艺是否处于统计受控状态。确认工艺过程处于统计受控状态时，将分析用控制图的控制限延长，转化为“控制用控制图”的控制限。控制图分类监测较大工艺漂移（超过3）或个别异常点常用的控制图连续型、计量型数据类型观测参数样本量统计分布Xbar-R一次取样检验中工艺或质量指标观测值的均值和极差3n 5 正态分布Xbar-S一次取样检验中工艺或质量指标观测值的均值和标准差n 10 正态分布I-MR一次取样检验中工艺或质量指标的单独观测值和移动极差n=1正态分布Z-MR一次取样检验中工艺或质量指标的标准

4、化的单个观测值和移动极差n=1正态分布控制图分类监测微小工艺漂移（1.5）常用的控制图类型观测参数样本量统计分布目的累积和CUSUM实时的趋势分析一种时间加权类型的显示每个样品值与目标值的偏差的累积和的控制图n1，每个子组样本容量相等正态分布二项分布泊松分布1.对选定的 CQA/CPP 的预警2.用于检测对目标的微小偏离3.当微小偏移发生时精确指出特殊时间指数加权移动平均控制图EWMA一种时间加权类型的描述指数加权移动平均的控制图n1正态分布二项分布泊松分布常用于监控已受控过程，以发现过程均值对目标值的微小偏离控制图分类监测计数型变量、较大工艺漂移常用的控制图类型观测参数样本量统计分布p一次取

5、样得到的n个样品中，不合格样品百分比n1，样本量可变二项分布，渐近正态分布np一次取样得到的n个样品中，不合格样品数n1，样本量固定二项分布，渐近正态分布c一次取样得到的n个样品中的缺陷个数，一个样品可存在多个缺陷n1，样本量固定泊松分布，渐近正态分布u单位样本量的缺陷个数，一个样品可存在多个缺陷n1，样本量可变泊松分布，渐近正态分布控制图的选择方法连续型变量批次内监测，如批内片重、硬度监测连续型变量批次间监测，如批间含量、溶出监测X-R/ X-S控制图I-MRCuSum EWMA工艺CQA/CPP微小漂移的监测p/np c/u包装、外观缺陷、微生物监测、环境监测020103统计控制图子组的变

6、量控制图（Xbar-R/S）单值的变量控制图（I-MR/Z-MR）收集特性数据，输入minitab输入方式：所有数据处于单列或单行输入变量和或子组数量 选择判异规则制作控制图胶囊重X-R控制图输入子组大小（n 1）选择判异规则不同的输入方式输入变量制作控制图050406输入显示的控制限选择标准差的估计方法输出不同的控制图选择标准差估计方法输入显示的倍数01Xbar-R控制图 胶囊重处于统计控制状态！02Xbar-S控制图胶囊重处于统计控制状态！03I-MR控制图批内硬度处于统计控制状态！检验结果该两批硬度较高，为什么？03分阶段的I-MR控制图输入分阶段标志片厚变更变更含量标准为92.5-10

7、4.0%变更原料供应商变更制粒机和压片机1.含量UCL接近内控标准，应改善工艺2.160424接近UCL，过程异常3.141207低于LCL，过程异常CHAPTER02工艺能力分析工艺能力指数Cpm其中，USL质量标准上限；LSL质量标准上限；是工艺自然波动的标准差。mCp反映工艺过程的离散情况， 越小，精密度越高。66LCLUSLTCP=0.41= 0.81过程过程A过程过程B过程过程 C=0.04工艺能力指数CaT/2XCamCa反映过程与中心值的偏离情况，平均值越接近质量标准中心值， Ca 越小，准确度越高。m其中，为质量标准中心值，T=USL-LSL。工艺能力指数Cpkm当 时， 也即

8、工艺均值处在质量标准中心线，Cpk= Cp62)1 (）（XTCCCaPPkX等级Cpk处理原则A+Cpk1.67无缺点，考虑降低成本A1.33Cpk1.67维持现状B1.00Cpk1.33有不良品发生的风险C0.67Cpk1.00检查作业程序DCpk0.67采取紧急措施，调查影响因素，必要时通知生产。工艺能力分析短期长期潜在CpPp实际CpkPpk状态正态分布统计受控预期未来非统计受控过程总波动回顾性结论工艺能力分析PpkCpk过程能力低于过程固有能力过程存在异常PpkCpk过程能力高于过程固有能力保持当前过程附有控制图的工艺能力分析报告01收集特性数据，输入minitab（单列或多列）A统

9、计质量工具Capability Sixpack正态B输入上下限,标准差估计方式和能力表现形式等生成报告C计算工艺能力计算工艺能力输入上下限不同的输入方式子组位于单列或多列选择标准差估计方式控制图参数选择是否进行正态转换如果需要计算Cpm，需要输入目标值过程能力表现形式Cpm是指样本数值接近目标值的概率1.00Cpk1.33，有不良品发生的风险1.00Cpk1.33，有不良品发生的风险无控制图的工艺能力分析报告02过程能力表现形式Z值LOREM IPSUM DOLOREIUSMOD TEMPOR01EIUSMOD TEMPOR02EIUSMOD TEMPOR03良好的统计控制流程建立建立统计过程

10、控统计过程控制的体系制的体系确定关键确定关键工艺工艺过过程程和关键质量属和关键质量属性性采用采用FMEA确定确定关键控制关键控制项目项目制定控制标准制定控制标准确定控制确定控制项目的项目的抽样方法和频率抽样方法和频率确定确定控制控制项目项目的的统计过程控制方统计过程控制方法法（PPM orCpk）收集数据绘图收集数据绘图（计数（计数or计量）计量）控制图判定控制图判定过程能力计算和过程能力计算和结果判定结果判定修订控制计划或修订控制计划或采取改进措施采取改进措施统计学应用方面的监管要求合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满足恰当的质量标准和统计质量控制标准

11、。21 CFR 211.11021 CFR 211.165USP 37收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力。21 CFR 211.110FDA指南工艺分析技术FDA指南工艺验证ICH指南Q8（R2）取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准。21 CFR 211.84FDA指南工艺验证工艺和质量监测中的应用潜在应用区域统计学目的特征可使用的工具商业生产可获得历史数据I-MR控制图，工艺能力分析，累积和图工艺验证从较少批次中获得大量数据数据分布，工艺能力分析持续工艺确认（CPV）持续获得大量数据单

12、值控制图，累积和图，EWMA移动极差控制图和工艺能力分析视情况而定过程控制累积分析（1天）Xbar-R控制图或单值控制图收率趋势可以是噪音、商业相关的均值变化EWMA控制图，单值控制图常规放行检验累积分析（1周）单值数据图，累积和图视情况而定年度质量回顾（APR）历史评价运行图，移动极差控制图，工艺能力分析CPV和APR中的统计学应用 APR（年度质量回顾） 运行图 绘制过程数据和规格界限 数据的趋势分析 工艺的高度概括CPV（持续工艺确认） 单个数据控制图 计算控制界限 识别工艺的漂移状况，监测工艺是否失控，并对此作出反应中间控制和放行标准制定 如何制定警戒限和纠偏限？临界值法。对于一个时期

13、内的所有数据进行检验，设置置信水平为95%和99%，得到不同的置信区间，需分别低于警戒限和纠偏限，为避免警戒限过低而频繁报警或警戒限过高而报警不及时，一般情况下，警戒限要低于纠偏限的10%50%。经验值法。对于新的设备/设施/系统，因无历史监测数据，则可采用50%纠偏限作为警戒限，纠偏限与内控标准之间要维持一定的安全系数。正态分布法。根据历史数据，将Xbar+2作为警戒限， Xbar+3作为纠偏限。若出现纠偏限大于内控或法规标准，即说明工艺能力低下，出现有严重偏离正常控制范围的情况。 一般情况下，法定标准内控标准纠偏限警戒限中间控制和放行标准制定mBergum于1990年提出一套根据药典标准制

14、定含量均匀度、溶出度和崩解等内控放行标准的统计学方法，可以提供对未来检验仍能符合药典标准的信心。mFDA于2011年在工艺验证指南中建议参考ASTM E2709标准制定内控放行标准，ASTM 系列标准（ E2709和E2810 )提供了实现Bergum方法的一般统计学途径。ASTM-E2810-2011剂量单位一致性能力评价标准1、以含量为控制指标，这25批次的生产过程是否稳定的？能力如何？2、该产品投入商业批生产后，如何在现有数据基础上进行持续控制， 以保证产品长期持续稳定生产。举例分析含量结果97.52%100.73%98.20%100.92%100.68%101.38%98.38%98.

15、36%101.58%101.72%100.31%97.70%100.93%99.54%98.04%98.19%97.58%98.90%99.54%99.26%97.22%99.68%98.64%97.81%102.82%含量标准：95%105%25232119171513119753110510095单独值_X =99.43UCL=104.12LCL=94.732523211917151311975315.02.50.0移动极差_MR=1.765UCL=5.767LCL=025201510510210098观测值值104.4102.6100.899.097.295.4规格下限95规格上限105规格规格下限规格上限整体组内102.5100.097.595.0标准差1.565Cp1.07Cpk0.94PPM2524.59组内标准差1.574Pp1.06Ppk0.94Cpm*PPM2668.98整体整体组内规格含量 的 Process Capability Sixpack 报告I 控制图移动极差控制图最后 25 个观测值能力直方图正态 概率图AD:0.547，P: 0.143能力图分析结论1、该产品生产过程是稳