药物化学课件__中枢神经系统药物

1、第二章 中枢神经系统药物镇静催眠药Sedativehypnotics抗癫痫药Antiepileptics抗精神失常药Antipsychiatric drugs抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药镇静催眠药：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。第一节镇静催眠药苯二氮 类巴比妥类其它类一、苯二氮 类药物Benzodiazepines结构改造N上的O和脒的结构都不是活性必要局部5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强代谢研究：去甲基和氧化1,2位骈入

2、三氮唑、咪唑4,5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环构效关系A环局部B环局部C环局部作用机理与中枢的氨基丁酸GABA的功能有关。药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。地西泮的合成3-苯-5氯恩呢的合成二、巴比妥类药物的开展历史三、巴比妥类药物Barbiturates结构通式：取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲三种内酰亚胺结构异戊巴比妥5-乙基-5-3-甲基丁基-2，4，61H，3H，5H嘧啶三酮异戊巴比妥的理化性质溶解性钠盐的稳定性鉴别钠盐水溶液不稳定异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。鉴别： 1、

3、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。巴比妥类药物的鉴别通法 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HS思考题1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无

4、镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。结构P11理化性质及稳定性弱酸性成盐性水解性构效关系C5位上的取代：两个H必须同时被取代，48C2氧的改变1位N原子上的改变体内代谢最主要的为C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸含双键 环氧物 二醇化合物N-烃基化合物 N-去甲含S化合物 脱S反响开环代谢合成反响苯巴比妥的合成四、其它类药物醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类第二节 抗癫痫药Antiepileptics癫痫发作：突然性、短暂性、反复性病因：脑灰质神经元群过度放电病症表现：全身性发作大发作和小发作等、

5、局部性发作 (Valentine)结构分类一巴比妥类及其同型物二乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类三苯二氮 类四二苯并氮杂 类五其他类第三节 抗精神失常药Antipsychiatric drugs抗精神病药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药抗精神病药病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。药理效应：阻断多巴胺受体用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度冲动，激发精神消沉患者抗精神病药吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类二苯氮卓类一 吩噻嗪类Phenothiazines结构改造： 12位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代 2N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代哌嗪、哌啶长效药物2. 构效

6、关系1吩噻嗪环取代：2-位2N10侧链的修饰：3个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间3吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - - CH=CH - N - =C=N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐口服吸收规律性不强，具个体差异性。鉴别： 1、遇硝酸显红色吩噻嗪类化合物的共有反响 2、与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性不稳定性：易氧化性光毒化反响合成吩噻嗪母核氯丙嗪的合成奋乃静的合成二噻吨类Thioxanthenes三丁酰苯类Butyrophenones1-4-氟苯基-4-4-4-氯苯基-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮构效关系酰基与N

7、之间间隔3个CN为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。苯环对位F取代有较高的活性羰基为必需基团四苯酰胺类五苯并氮卓类六氢化吲哚酮类二、抗焦虑药在中脑边缘叶降低NAD和5HT的更新代谢，增强 GABA的活性第四节 抗抑郁药NAD重摄取抑制剂5-HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型抗抑郁药N上的O的结构都不是活性必要局部地西泮的理化性质溶解性稳定性体内代谢地西泮的水解开环体内代谢5位芳环上引入Cl,F7位引入NO2返回代谢产物研究奥沙西泮的水解开环返回鉴别奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。地西泮：与碘化铋钾生成橘红色返回1,2位骈入三氮唑、咪唑返回4,5位骈入四氢

8、噁唑环返回以噻吩环代替苯环返回A环局部7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；A环被其它杂环吡啶、噻吩取代，仍有较好的生理活性。 返回B环局部 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需局部。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保存活性；2-位C=O假设用2个H或S原子代替，那么活性下降；例外1，2-位杂环稠合，可保存活性；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。5-位苯基为必需基团。返回C环局部5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。返回巴比妥类在时的解离情况化合物pKa

9、分子态药物%离子态药物%巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥酸7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09返回弱酸性pKa1 8；pKa2 12C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代那么酸度增大N-CH3取代酸度下降返回与重金属离子成盐返回水解性返回醛类返回氨基甲酸酯类返回喹唑酮类返回吡咯酮类返回咪唑并吡啶类新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药返回稳定性同类药物佐匹克隆返回巴比妥类及其同型物返回乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类通式5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐稳定性苯妥英钠

10、为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解见P22水溶液参加HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量。具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效返回苯二氮卓类返回二苯并氮杂卓类返回卡马西平的稳定性枯燥和室温下稳定需避光保存光照下生成二聚物或氧化产物4-4-氯苯基-5-氟-2-羟基苯基-甲叉基氨基丁酰胺返回NAD重摄取抑制剂三环类N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐返回5-HT重摄取抑制剂返回单胺氧化酶抑制剂返回思考题1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥