9药物化学讲义201008(6第十七章解热镇痛药和非甾体抗炎药)

1、第十七章 解热镇痛药和非甾体抗炎药吴振洁华厦职业学院食品药品平安检测中心背景知识 炎症inflammation：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反响为炎症。 炎症，就是平时人们所说的“发炎，是机体对于刺激的一种防御反响，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。 从炎症的主要的组织变化可分类如下：1变质性炎症。2渗出性炎症浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎。3增生性炎症。4特异性炎症结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等。 1、抗炎药有两大类1一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可得松、醋酸地塞米松等。2另一类是非甾体抗

2、炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。 2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛病症的缓解。每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。40使用者年龄超过40岁。 由于非处方药的增加、人口老龄化，而且认识到不仅应用于类风湿关节炎、骨关节炎、其他类型的关节炎；还可治疗与关节炎有关的疾病，以及其他类型的疼痛，并且用于结肠癌、阿尔茨海默病的预防等，因此，非甾体类抗炎药的用量正在逐年增加。3、广义上非甾体抗炎药分类：1解热镇痛药、2非甾

3、体抗炎药3) 抗痛风药4、作用机制 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：抑制了合成前列腺素所需的环氧酶COX-2,不良反响是，抑制了环氧酶COX-1造成消化系统影响。5、前列腺素PG1存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。是一种致热、致痛物质。 2前列腺素的化学结构是由一个五元环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的

4、功能，如前列腺素E能舒张支气管平滑肌，降低通气阻力；而前列腺素F的作用那么相反。 3前列腺素的半衰期极短12分钟，除前列腺素I2外，其他的前列腺素经肺和肝迅速降解，故前列腺素不像典型的激素那样，通过循环影响远距离靶组织的活动，而是在局部产生和释放，对产生前列腺素的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。 4前列腺素对内分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿和神经系统均有作用。由于前列腺素能引起子宫频率而强烈的收缩，故应用于足月妊娠的引产、人工流产以及避孕等方面，取得了一定的效果。前列腺素治疗哮喘、胃肠溃疡病、休克、高血压及心血管疾病，可能有一定疗效，因而引起人们的重视。第一节 解热镇痛药

5、1、解热镇痛药是一类具有退热和减轻外周慢性钝痛的药物。除苯胺类药物外，大多还具有抗炎、抗风湿作用。 解热镇痛类药物也可选择性作用于体温调节中枢，降低其异常兴奋性，通过神经调节使皮肤血管扩张，排汗增加，呼吸加快，增加散热，同时稳定白细胞内的溶酶体膜，阻碍白细胞内致热原的释放，使体温恢复到正常水平。2、解热镇痛药解热镇痛药通过抑制PG的合成，使发热患者体温下降到正常，但不影响正常体温，缓解中等程度疼痛，对头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及月经痛等中等钝痛效果好,但对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。 3、分类 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类一、水杨酸类1、1838年从柳树皮中发现水杨酸。2、1875年

6、水杨酸钠作为解热镇痛药和抗炎抗风湿药3、1898年乙酰水杨酸(阿司匹林)开始代替水杨酸钠，故又叫醋柳酸。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为西药史上经典药物之一。 4、乙酰水杨酸的合成(本课程重点介绍的合成) 水杨酸(邻羟基苯甲酸)+醋酸酐+醋酸，由于分子内氢键的作用，水杨酸与醋酸酐直接反响需在150160才能生成乙酰水杨酸。 合成反响中参加酸醋酸或硫酸等的目的：主要是破坏氢键，水杨酸是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，个是酸酸基。羟基和羧酸基都会发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反响的发生。的存在，使反响在较低的温皮下(90)就可以进行，而且可以大大减少副产物 。5、阿

7、司匹林水解产物-水杨酸的反响1水解产物水杨酸的三氯化铁反响，紫堇色。2水解产物水杨酸在碱、光线、高温和金属离子作用下可促进其自动氧化，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色至深棕色等一系列的醌型物质。是阿司匹林不稳定易变色的原因。6、临床应用 用于感冒发烧、头痛、牙痛、经痛、风湿等的解热镇痛和抗炎，也用于预防血栓形成。7、阿司匹林新用途了解 目前心内科医生多指导病人每天服用阿斯匹林75100毫克，以预防冠心病，而得了心脏病、脑血管病或高血压等病之后，医生多建议服用拜阿司匹林，服用时要求每天一片，且长期服用。 但胃肠道出血是拜阿司匹林长期服用后一个不可克服的副作用，严重的造成血流难止，形成了一种新的疾

8、病，个别的还出现了血小板降低的问题，必须停药。8、副作用及制剂 Aspirin是弱酸性药物，在酸性条件下胃酸中不易解离，在胃和小肠上部易吸收。 其副作用主要是对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃及十二指肠出血等症。 制剂时常做成肠溶片以减少对胃的刺激。 拜阿司匹林是德国产的阿司匹林，是肠溶片剂，对胃肠道副作用小。但是拜阿司匹林也可引起胃酸分泌增多，胃酸分泌增多会对胃黏膜有损害，因此推荐在晚饭后1小时服用。而普通阿司匹林可以和饭一起吃。 二、苯胺类1、1875年发现苯胺有强的解热镇痛作用，但副作用是破化血红素产生高铁血红蛋白而无药用价值。2、代表药物对乙酰氨基酚扑热息痛，是适合对阿司匹林过敏患者使用的

9、解热镇痛药。但易引起肝坏死，不可大量使用。 三、吡唑类1、分为5-吡唑类和3，5-吡唑二酮两类。2、代表药物安乃近，解热镇痛作用迅速，溶于水，可做成注射液，对难以控制的高热有效。一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。3、安乃近的化学结构 为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物。 4、不良反响： 20世纪20年代开始作为解热镇痛药用于临床。70年代本品所致严重不良反响引起临床广泛关注，陆续报道指出安乃近临床应用有引发致命性粒细胞减少症的危险，据此美国1977年停止该产品多种剂型的临床应用 。 安乃近仅限于其他解热镇痛药无效的患者短期应用，必须连续一周以

10、上应用时，务必加强血象监护。至于药物引起的不良反响是因人而言，这与每个人的个体差异有关，轻者仅皮肤出现了点点红的水疹之类的东西，我们称之为皮疹，重者可以危及生命。第二章 非甾体抗炎药 大体来讲：解热镇痛药和抗炎药的区别是前者解热镇痛效果好，抗炎作用差，后者是抗炎作用好，解热镇痛作用差。 非甾体抗炎药的分类 3、5-吡唑烷二酮类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 1、2-苯并噻嗪类 其他类一、3、5-吡唑烷二酮类1、 本类药物的抗炎作用于化合物的酸性有关，3，5位的2个羰基增强了4位氢原子的酸性。4位氢原子用甲基取代后，活性消失。2、代表药物羟布宗羟基保泰松，用于治疗痛风、风湿性、类风湿性关节炎等。二

11、、邻氨基苯甲酸类1、 又叫灭酸类药物，是将水杨酸的羟基用氨基取代的衍生物。2、代表药物氯酚那酸，别名抗风湿灵，用于治疗风湿性、类风湿性关节炎等。三、芳基烷酸类一芳基乙酸类：代表药物双氯酚酸钠双氯灭痛，强效消炎镇痛，镇痛作用是阿司匹林的40倍，解热镇痛是吲哚美的2倍。二芳基丙酸类：代表药物布洛芬 在4-异丁基苯乙酸的乙酰基-碳原子上引进甲基而得。解热镇痛和消炎作用均大于阿司匹林。 四、1，2-苯并噻嗪类 又叫昔康类药物，该类药物都含有烯醇式结构，多显酸性，代表药物吡罗昔康。 疗效特点是(1)抗炎活性比保泰松等强，类似吲哚美辛；(2)镇痛作用比布洛芬等强，类似阿司匹林；(3)治疗骨关节炎等时副作用

12、比较轻。五、其他类(选择性环氧合酶COX-2抑制剂 环氧合酶COX-2是一个诱导酶，当受到外来刺激时，活性增高，使炎症组织的前列腺素合成增加，造成炎症。 代表药物塞来昔布，其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。第三节 抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反响。 正常情况下，体内的尿酸大约有1200毫克，每天新生成约600毫克，同时排泄掉600毫克，处于平衡状态。 如果体内产生过多来不及排泄或者尿酸排泄机制退化，那么体内尿酸潴留过多，当血液尿酸浓度大于7毫

13、克/分升，是人体体液变酸，影响人体细胞的正常功能，长期置之不理将会引发痛风。另外过于疲劳或是休息缺乏亦可导致代谢相对缓慢导致痛风发病。 第三节 抗痛风药 通常的非甾体抗炎药只能缓解痛风的疼痛病症治标，只有抗痛风药才具有除去病因的作用治本。 该类药物可分成三类：1、抗痛风发作药2、尿酸排泄剂3、尿酸合成阻断剂一、抗痛风发作药 主要作用是减轻急性痛风发作引起的炎症反响和消除痛风的疼痛。首选药抗肿瘤药的秋水仙碱。对急性痛风性关节炎有选择性的消炎作用，但对一般性的疼痛、炎症及慢性痛风无效，毒性大，胃肠道反响是严重中毒的病症，此时应立即停药。二、尿酸排泄剂1、抑制尿酸盐在肾小管的重吸收，使尿酸的排泄增加

14、，防止尿酸盐结晶的沉积，减少关节损伤，并促进已结晶的尿酸盐溶解。2、代表药物丙磺舒又名羧苯磺胺 口服吸收完全，大局部通过肾近曲小管主动分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄较慢。本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。 3、丙磺舒的化学结构与副作用等(1)胃肠道病症如恶心或呕吐等 (2)能促进肾结石形成，应保证尿pH值6.5。大量饮水并同服碱化尿液的药物，以防肾结石。 【禁忌】1.对本品及磺胺类药过敏者。2.肾功能不全者等。均不宜使用本品，因可引起急性肾病。三、尿酸合成阻断剂1、机制：抑制黄嘌呤

15、氧化酶，使黄嘌呤合成尿酸减少，降低血中尿酸浓度。2、代表药物别嘌醇，用于治疗痛风，痛风性肾病。四、尿酸高痛风需要控制的饮食*：1、长期服用一些抗核酸氧化的物质，比方说虾青素、花青素之类。通过防止细胞内核酸的氧化分解。做好了这条就可以减少80%的内源性嘌呤的产生。2、控制饮食：如动物内脏骨髓、大肠等含嘌呤高 如菠菜； 菠菜等植物富含草酸，容易导致高草酸尿成倍增长，使得尿酸急增，加重肾脏负担。如海鲜、贝壳类水产等： 龙虾、蟹、牡蛎等海鲜、贝壳类水产，绿藻类。因为这些食物富含多糖，高蛋白质等，这些会加重肾脏分解的负担，尿酸增高虽然其中一些水产品中含有虾青素。 3、虾青素英文astaxanthin,在

16、港台地区又称为虾红素虾青素，是从河螯虾外壳，牡蛎和鲑鱼中发现的一种红色类胡萝卜素。 天然界虾青素是由藻类、细菌和浮游植物物产生的。一些水生物种，包括虾、蟹在内的甲壳类动物都食用这些藻类和浮游生物，然后把这种色素储存在壳中，于是它们的外表呈现红色。这些贝壳类动物又被鱼三文鱼、鳟鱼、加利鱼和鸟火烈鸟，朱鹭捕食，然后把色素储存在皮肤和脂肪组织中。这就是三文鱼和其他一些动物呈现红色的原因。天然红芯鸭蛋的红色成分也是天然虾青素。 虾青素化学结构类似于 - 胡萝卜素【我们已学过了 - 胡萝卜素是维生素A原】 是迄今为止人类发现自然界最强的抗氧化剂，其抗氧化活性远远超过现有的抗氧化剂。其去除自由基的能力是天

17、然VE的1000倍，天然 - 胡萝卜素的10倍 。 人工合成虾青素的稳定性和抗氧化活性亦比天然虾青素低 由于虾青素分子两端的羟基-OH)可以被酯化倒致其稳定性不一样，天然虾青素90%以上酯化形式存在，因此较稳定，合成虾青素以游离态存在，因此稳定性不一样，合成虾青素必须要进行包埋才能稳定。由于两端的羟基-OH)旋光性原因，虾青素具有3S-3 S、3R-3 S、3R-3R也称为左旋、消旋、右旋这3种 异构型态，其中人工合成虾青素为3种结构虾青素的混合物左旋占25%、右旋占25%，消旋50%左右，极少抗氧化活性，只有藻源的虾青素是100%左旋3S-3 S结构，具有最强的生物学活性 。 利用化学手段合成虾青素时将不可防止的引入杂质化学物质，将降低其生物利用平安性 因此，不能