王金发《细胞生物学》课件——14.细胞衰老、死亡与癌变

1、14.细胞衰老、死亡与癌变14.1 细胞衰老衰老的概念 现代人类面临着3种衰老：生理性衰老病理性衰老心理性衰老 衰老(senescing，aging)是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,是不可逆的生命过程。人的衰老与细胞的衰老相关联。1Hayflick界限 1961年，Hayflick 首次报道了体外培养的人成纤维细胞(human fibroblast)具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养1530代就开始死亡。2体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态3物种的寿命与体

2、外培养时细胞传代次数的关系414.1.3 细胞衰老的特征细胞内水分减少色素生成和色素颗粒沉积衰老过程中细胞质膜的变化衰老过程中线粒体的变化细胞核的变化细胞骨架的变化蛋白质合成的变化514.1.4 细胞衰老的理论衰老的基因程序理论衰老的损伤积累理论细胞衰老的端粒假说细胞衰老的线粒体损伤论自由基理论6早老症儿童与正常儿童的比较7自由基攻击细胞的证据814.2 细胞死亡14.2.1 多细胞有机体中细胞数量和 质量的控制信号控制细胞的增殖RB蛋白对细胞周期的调节Cdk抑制蛋白控制细胞增殖的质量9RB蛋白对细胞周期的调节1014.2.2 程序性细胞死亡及其特性程序性细胞死亡(programmed cel

3、l death,PCD)又称细胞凋亡(apoptosis)Apoptosis的概念源自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落；细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反响，不遗留疤痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞去除，不影响其他细胞的正常功能。11细胞坏死与程序性细胞死亡12细胞坏死与程序性细胞死亡比较13程序性死亡细胞的形态结构变化14程序性死亡细胞的DNA降解1514.2.3 程序性细胞死亡的机理2002年的诺贝尔生理学和医学奖授予了在器官发育和程序性细胞死亡研究领域中做出奠基性奉献的3位科学家:英国的Brenner、Sulston和

4、美国的Horvitz他们创造性地用线虫作为实验模型,实现了对器官发育过程中细胞分裂、分化的原位观察,完成了细胞图谱的绘制,在此根底上发现并研究了调控器官发育程序性细胞死亡的关键基因及其功能并进一步在高等哺乳动物中发现了相关功能基因。16雌雄同体的秀丽新小杆线虫17程序性细胞死亡相关基因程序性细胞死亡遗传学相关基因程序性死亡的遗传控制程序性死亡抑制基因程序性细胞死亡的过程死亡激活期死亡执行期18 秀丽新小杆线虫中参与程序性细胞死亡控制的基因决定死亡的两个基因，即ces-1(ces表示CE细胞存活的调控基因)和ces-2基因执行死亡的4个基因：ced-3、ced-4、ced-9和egl-1基因。7

5、个与死亡细胞被吞噬细胞所吞噬的基因，即ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-10和ced-11。死亡细胞在吞噬体中被降解的基因19ced-3、ced-4、ced-9和egl1-4个基因构成了线虫执行死亡的“死亡机器(death machinery);ced-3 和ced-4是细胞杀手;ced-9可抵消ced-3和ced-4 的作用，防止细胞被杀死，因此是存活因子; 进一步的研究发现真正的细胞杀手是ced-3而不是ced-4。20程序性细胞死亡途径及相关基因21动物细胞中蛋白质酶解级联系统对程序性细胞死亡的介导22天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶自杀性蛋白水解酶是天冬氨

6、酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartatespecific protease),简称caspase;caspase-3、6、7和8 在FAS/TNF介导的程序性细胞死亡途径中起作用；caspase-9和3 一起参与线粒体中Apaf-I、细胞色素c介导的程序性细胞死亡;在人类，已经鉴定了10种不同的caspase。23执行者caspase在程序性细胞死亡中的作用24能够被caspase切割的靶蛋白蛋白激酶核纤层蛋白细胞结构蛋白与DNA修复相关的酶类caspase激活的DNase抑制蛋白。25细胞外信号对程序性 细胞死亡的激发肿瘤坏死因子 tumor nec

7、rosis factor, TNF细胞内信号对程序性细胞 死亡的激发26受体介导的程序性细胞死亡途径27细胞内源信号内源信号DNA损伤细胞质中Ca2+ 浓度过高极度氧胁迫产生大量的自由基正控制信号 促进细胞死亡,如细胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子apoptotic protease-activating factor，Apaf负控制信号 抑制细胞死亡，如哺乳动物中的BCL-2和BCL-x蛋白。28细胞内源信号激发细胞程序性死亡29 Regulators and effectors apoptosis 3014.2.4 程序性细胞死亡的意义动物机体靠对细胞增殖和细胞周期的正负控制以及对程序性细胞死

8、亡的正负控制来维持细胞总数的平衡和机体的生命活力。程序性细胞死亡在形态建成中起重要作用。31动物细胞数量控制的途径32程序性细胞死亡在小鼠脚趾形成中的作用33蝌蚪向蛙发育的变态反响中程序性细胞死亡的作用34程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节3514.3 癌细胞3614.3.1 癌生物学癌的类群癌(carcinoma)瘤(sarcoma)淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。37癌细胞的自分泌生长刺激38癌细胞转移3914.3.2 癌的起因： 物理和化学致癌物化学致癌物辐射对癌的诱发40化学致癌物4114.3

9、.3 肿瘤发生遗传学癌发生的进程肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)癌基因(oncogene)细胞癌基因病毒癌基因原癌基因proto-oncogene42结肠癌和脑瘤恶性转变的多步开展过程43肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响44原癌基因激活成癌基因45病毒癌基因与癌的诱发细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc) 由细胞原癌基因突变而来；病毒癌基因(viral oncogene，v-onc) 大约已经鉴定了100多种不同的癌基因， 它们中的大多数属于RNA肿瘤病毒基因 组中的基因。46癌基因转化47RNA 肿瘤病毒癌基因起源的假说模型48肿瘤抑制基因与癌变基因是成视网膜细胞瘤易感基因，RBkb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约105kDa，称为P105-RB。一般认为R