机械通气对重症监护病房患者睡眠影响的研究

1、机械通气对重症监护病房患者睡眠影响的研究上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科，200011施巍 姜虹 朱也森摘 要目的：研究机械通气对重症监护病房患者睡眠时间及睡眠分裂的影响。方法：选择重症监护病房术后留置气管导管患者40例，分四组，每组10例。A组自主呼吸无镇静，B组自主呼吸镇静，C组机械通气低剂量镇静，D组机械通气高剂量镇静。镇静药物咪达唑仑，负荷剂量B、C组mg/kg, D组mg/kg；维持剂量B 、C组mg/kg/h ，D组mg/kg/h。C、D组在第一晚随机行双水平气道正压通气或同步间歇指令通气，第二晚互换通气模式，参数设置相同。采用多导睡眠仪监测患者自22:00至次日6:00的

2、睡眠时间及睡眠分裂；收集患者15:0016:00和凌晨1:002:00的尿液，计算尿量，采用ELISA法检测尿6-羟基硫酸褪黑素的浓度。所有资料进行统计学处理。结果：1与A组比拟睡眠时间及睡眠分裂，B、D组睡眠时间显著延长,睡眠分裂显著下降(P),C组无统计学差异P；2与A组比拟尿6-羟基硫酸褪黑素含量，C、D组显著降低P，B组无统计学差异P；3C、D组在两种通气模式下比拟，双水平气道正压通气时气道吸气峰压、睡眠分裂水平均低于同步间歇指令通气(P)。结论：1机械通气缩短患者睡眠时间，加重睡眠分裂。2适当的镇静可延长机械通气患者睡眠时间，减少睡眠分裂。3双水平气道正压通气对睡眠分裂的影响比同步间

3、歇指令通气小。关键词：重症监护病房，机械通气，睡眠障碍, 镇静STUDY ON EFFECTS OF MECHANICAL VENTILATION ON SLEEP IN THE INTENSIVE CARE UNITABSTRACTObjective: To analyze the effects of mechanical ventilation on sleep in the intensive care unit. Methods: 40 post-patients with tube in ICU were chosen and randomly divided into 4 gro

4、ups : spontaneous breathing without sedation Midazolam (group A ); spontaneous breathing with sedation Midazolam (group B); mechanical ventilation with low-dose sedation Midazolam (group C) ; sedation mechanical ventilation with high-dose Midazolam (group D ).The initial dose is 0.015-0.025mg/kg in

5、group B and C , and maintenance dose is 0.03-0.05mg/kg/h . The initial dose is 0.03-0.05mg/kg in group D , and maintenance dose is 0.05-0.1mg/kg/h. In the same parameter setting , group C and D were randomly administered biphasic positive airway pressure ventilation ( BIPAP) or synchronized intermit

6、tent mandatory ventilation (SIMV) during the first night , and the ventilation mode was exchanged during the second night . The sleep time and sleep fragmentation were detected with polysomnography from 22:00 to 6:00. Calculating the volume of the urine during 15:00-16:00 and 1:00-2:00 before drawn

7、and testing the concentration of urinary 6-sulfatoxymelatonin. All data were analyzed with statistical method. Results: Compared with group A, group B and D significantly increased the sleep time and decreased the sleep fragmentation (p0.05). Compared with group A, urinary 6-sulfatoxymelatonin in gr

8、oup C and D significantly decreased (p0.05). In group C and D , the airway pressure and sleep fragmentation with BIPAP were all lower than them with SIMV(p0.05) . Conclusion: Mechanical ventilation shorten the sleep time and aggravated the sleep fragmentation. In the patients administered mechanical

9、 ventilation, appropriate sedation could extend the sleep time and reduce sleep fragmentation . The effect of BIPAP on sleep fragmentation was less than SIMV.KEY WORDS：intensive care unit, mechanical ventilation, sleep disordered, sedation前言睡眠是每人每天都需要的，大多数人一生中的睡眠时间超过生命的1/3。睡眠时人的意识水平降低或消失，大局部的生理活动和反响

10、进入惰性状态。通过睡眠，使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能，精神和体力得到恢复1。正常的睡眠周期为90分钟，可分为快动眼睡眠期rapid eye movement sleep, REM sleep和非快动眼睡眠期non-rapid eye movement sleep, NREM sleep。其中NREM期又分为1、2、3、4期，3期和4期合称慢波睡眠期slow wave sleep, SWS2。睡眠的修复功能就是指NREM期在身体修复和REM期在大脑修复中的功能3。睡眠评估可以从数量和质量两方面进行。睡眠数量(sleep quantity)是指睡眠时间，也可表示为睡眠效率(sleep eff

11、iciency, SE)，即研究时间内的睡眠时间百分比。睡眠质量(sleep quality)的评估包括睡眠结构sleep architecture和睡眠分裂sleep fragmentation水平。睡眠结构是指睡眠分期占睡眠总时间的百分比，而睡眠分裂的程度那么由唤醒和觉醒次数的多少来决定 3。睡眠数量和质量的改变可能产生严重的不良后果。在健康志愿者和动物模型研究中发现，睡眠中断可引起负氮平衡4，降低机体免疫力5，减弱对低氧和高碳酸血症所引发的通气反响6。睡眠障碍还可能导致患者情感冷淡和谵妄7，引起严重焦虑和抑郁8。谵妄的程度加重是高死亡率的一个重要预报因素7。睡眠障碍是重症监护病房inte

12、nsive care unit, ICU患者常见的问题，由多种因素引起。患者自身的疾病8、ICU环境灯光、噪音9、治疗药物10、医护操作11等都可能干扰睡眠的连续性。最近的研究说明，对于机械通气患者，仅有小局部的睡眠中断是由传统因素如噪音、医护操作所引发12，人-机对抗是引起睡眠障碍的重要原因之一13，但是对于气管插管需机械通气患者睡眠影响的研究还很少14。我院的ICU中口腔颌面外科术后患者较多。口腔颌面外科手术范围在头面部，为了确保气道通畅，气管内插管全麻是较为理想的麻醉选择。同时，由于术中操作经口进行，大多数患者需要行经鼻气管插管15。手术野临近气道，术后如果过早拔除气管导管，伤口的渗出物

13、易进入气道，咽喉部或颈部组织肿胀、出血可能阻塞气道，头颈部包扎固定或特殊头位也不利于气道通畅16，发生气道困难的情况较其它手术更为常见而严重，处理不当将危及生命。因此，术后患者常留置气管导管或施行预防性气管切开术17，进入ICU监测。在ICU中，患者往往由于疾病原因需进行呼吸机治疗，通过机械通气改善患者的气体交换，使呼吸肌得到休息18。然而，当患者与呼吸机不同步或是某些特殊通气模式下常会引发患者生理和心理应激反响，常见的一个重要表现就是睡眠障碍19。睡眠障碍主要以夜间睡眠时间减少，睡眠结构改变，唤醒、觉醒的次数增加，NREM1期睡眠增加，SWS期和REM期睡眠减少为特征8。国外的最近研究数据显

14、示机械通气可影响危重症患者的睡眠20。Meza等21和Parthasarathy等22研究也发现在健康志愿者和机械通气患者，压力支持通气pressure support ventilation, PSV由于引起呼吸暂停而使睡眠分裂加重。口腔外科术后留置气管导管的患者，无论是否进行呼吸机治疗，气管导管的留置以及手术部位的疼痛都可能使患者烦躁、焦虑，给机体生理功能带来不利影响17，因此常需进行镇静、镇痛治疗。虽然镇静药物可影响正常的睡眠结构10，但同时也是睡眠障碍患者的潜在治疗手段3。咪达唑仑是ICU常用的镇静药物，也是治疗睡眠障碍常用的药物，属苯二氮卓类，通过作用于脑内不同部位的GABAA受体而

15、发挥抗焦虑、镇静、催眠等作用1。关于不同剂量咪达唑仑镇静对ICU机械通气患者睡眠时间和睡眠分裂影响的研究，国内外尚无相关报道。目前临床上常用的呼吸机通气模式有同步间歇指令性通气synchronized intermitent mandatory ventilation, SIMV和双水平气道正压通气bilevel positive airway pressure, BIPAP。SIMV是一种混合通气模式，分为指令通气和自主呼吸两个局部，在两次指令通气之间允许患者自主呼吸。SIMV还有一个特点是触发时间窗的设计，保证了指令通气和自主呼吸间的同步性。如果指令通气频率过高，会抑制自主呼吸；指令通气频

16、率过低，患者呼吸做功增加，易出现通气缺乏及呼吸肌疲劳23。BIPAP可以把它理解为在压力控制通气(pressure controlled ventilation, PCV) 的根底上允许患者在高压吸气相和低压呼气相均能自主呼吸, 而且吸气压和呼气压均能独立调节，是一种较新的通气方式24。关于比拟SIMV和BIPAP通气模式对患者睡眠影响的研究国内外也无相关报道。ICU机械通气患者睡眠障碍的发生还有一个不容无视的原因，就是“生物钟的改变，这个机制与褪黑素分泌的紊乱有关25。褪黑素是大脑松果腺合成的激素，参与睡眠调控，调节昼夜节律，分泌水平在夜间较高，白天较低，易被光亮所抑制。褪黑素的分泌是内在的

17、睡眠/清醒机制的反射。尿6-羟基硫酸褪黑素6-Sulfatoxymelatonin，6-SMT是褪黑素在尿液中主要的代谢产物，可间接反响褪黑素的分泌情况25。一项研究26监测了16例危重症患者的6-SMT水平，机械通气患者比自主呼吸患者降低65%，说明褪黑素节律的紊乱可能是机械通气患者易发生睡眠障碍的原因之一。多导睡眠仪Polysomnography, PSG是根本的研究睡眠的技术，采用电极拾取包括脑电、眼电、下颌等处的肌电以及心电的生物电信号，通过转换器以波形形式记录。专业人员通过对所得波形的分析，将患者的睡眠进行分期，从而得出其睡眠数量和质量的临床资料27。PSG检查结果被认为是诊断多种睡

18、眠障碍的金标准,它已经成为睡眠医学研究极其重要的、不可替代的工具1。本实验的目的是采用多导睡眠仪监测患者睡眠时间及睡眠分裂，采用ELISA法检测褪黑素尿液代谢产物的浓度，探讨机械通气对ICU患者睡眠的影响，以及不同剂量咪达唑仑对睡眠影响的差异，为改善这类患者睡眠，促进其尽早康复提供有价值的理论依据。材料与方法1 研究对象选择2021年8月至2021年2月，我院ICU收治的口腔颌面外科术后留置经鼻气管导管的患者进行研究，排除以下情况：预期ICU监护时间24h; 全麻术后24h内或药物、酒精滥用史；原先存在中枢神经系统疾病和睡眠障碍者；血流动力学不稳定者。患者可由于以下原因随时退出：需要加大镇静药

19、物的剂量超过了所设定的维持剂量；准备拔除气管导管；血流动学不稳定或心律失常，PaO2/FiO228。共有40例患者入选，中途退出者未列入研究对象，其中男22例，女18例，年龄5011岁。20例患者行机械通气，20例未行机械通气。2 研究方法2.1 实验分组40例患者分为四组，A组为自主呼吸未用镇静药患者，B组为自主呼吸使用镇静药患者，C组为使用低剂量镇静药行机械通气患者，D组为使用高剂量镇静药行机械通气患者，每组患者10例。C、D组患者在实验第一晚随机接受BIPAP或SIMV通气模式,第二晚更换呼吸机通气模式。2.2 实验设置A、B组患者自主呼吸，面罩吸氧；C、D组患者经经鼻气管导管连接Dra

20、ger-Evitar 2 dura 型呼吸机或Drager-Savina型呼吸机接受机械通气治疗,通气模式采用BIPAP或SIMV。严密监测患者的生命体征。采用便携式多导睡眠监测仪，从晚22:00至次日凌晨6:00，连续监测患者的脑电图、左右眼动、下颌肌电、氧饱和度、心电图和胸腹运动，图1为头面部采集信号的电极所贴部位。图1 PSG头面部信号采集部位Fig1 Location of the electrodesC、D组患者在实验第一晚随机采用SIMV通气模式或BIPAP通气模式，第二天更换通气模式。患者随机分组和呼吸机模式选择定在实验日晚6点，呼吸机设置在晚9点时核对，除FiO2外，其他设置不

21、变。随后的一天，重复同样的工作。实验次日晨采集C、D组患者的动脉血样进行血气分析。除A组患者外，所有患者给予适当的镇静，镇静药物采用咪达唑仑。B、C组镇静开始时先给予咪达唑仑负荷剂量0.015mg/kg ，缓慢推注，维持剂量为mg/kg/h28。D组咪达唑仑负荷剂量为mg/kg,维持剂量mg/kg/h。镇静深度根据镇静评估工具Ramsay评分法Ramsay Sedation Scale29来判定，由护士监测，每30min记录一次镇静评分。Ramsay评分法详见表1。另外，收集患者在实验当日下午1h15:0016:00和夜间1h1:002:00的尿液，计算尿量，ELISA法测定尿6-SMT的浓度

22、，试剂盒为ADL公司生产。标本在1h内储藏于2025。患者尿6-SMT含量以测定浓度与各自尿量乘积计算。表1. Ramsay镇静评分表Table1. Ramsay Sedation Scale2.3 呼吸机设置SIMV通气模式：潮气量8ml /kg; 呼吸频率12次/分；调节吸气时间和流速使吸呼比设定为1：2; FiO2 40%; 流量灵敏度 3L/min。BIPAP通气模式：调节Pinsp确保患者的潮气量为8ml/kg,其他参数同SIMV模式。两种呼吸机通气模式的报警设置相同。2.4 实验记录实验前认真阅读患者病史，记录患者的一般情况年龄、性别、体重、酗酒史、滥用药物史,入ICU前合并症中枢

23、神经系统疾病史、高血压史、慢性肺部疾病史、糖尿病史等以及此次入ICU时间、诊断、生命体征和各项实验室检查，对患者进行APACHE II评分(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II)，同时通过了解病史筛选实验对象。实验中除了记录患者生命体征外，血气分析结果，包括PaCO2、SaO2和pH值以及两种通气模式下呼吸机参数，包括MV、RR、Ppeak和Pmean都需要记录。另外还需收集并记录患者指定时间段内的尿量。2.5 睡眠记录晚22:00至次日晨6:00对患者进行连续8h的PSG监测，包括两个中央通道C4/A1,C3/A2和两个枕部通道(

24、O1/A2,O2/A1)监测脑电图electroencephalogram, EEG，左眼和右眼通道监测眼电图electroculogram, EOG，下颌通道监测肌电图electromyogram, EMG，以及心电图、氧饱和度监测和胸腹部运动监测。所有多导记录由专业人员分析，分析结果包括以下内容：总睡眠时间(total sleep time, TST是指总的研究时间(total study period, TSP)内的睡眠时间。睡眠效率SE是指总睡眠时间占总研究时间的百分比SE=100TET/TSP。睡眠结构是指睡眠的各个分期包括1期、2期、慢波睡眠期SWS和快动眼睡眠期REM占总睡眠时间

25、的百分比。唤醒arousal是指脑电EEG频率突然升高持续315秒。觉醒awakening是指脑电EEG兴奋大于15秒，伴有下颌肌电EMG和眼电EOG的改变。唤醒和觉醒次数的多少能反映患者睡眠分裂的程度。3 统计学方法采用SPSS11.0 for windows 软件包，所有数值描述用平均数标准差(s)表示，统计学分析采用单因素方差分析，组间比拟采用Newman-Keuls法，计数资料比拟采用卡方检验，P被认为无统计学差异，P被认为统计学差异显著，P被认为统计学差异非常显著。结果1 一般资料入选实验的患者均来自ICU中口腔颌面外科术后留置气管导管者，以下情况排除：预期ICU监护时间24h; 估

26、计生命3月；全麻术后24h内；原先存在中枢神经系统疾病和睡眠障碍者；血流动力学不稳定者。患者总数40例，ASA IIII级，一般情况见表2 。表2 患者的一般资料Tab 2 Characteristics of patients (s)40例患者中男性22例，女性18例，年龄2968岁，四组患者年龄、性别、APACHE II评分和手术类型的差异无统计学意义P。B、C、D三组患者在整个实验过程中持续咪达唑仑镇静，镇静深度根据Ramsay评分判定，具体情况见图2。图2 B、C、D三组患者的Ramsay评分Fig2 Ramsay values of group B、C and DB组的Ramsay0

27、.7分, C0.8分, D0.7分，B、D两组的Ramsay分值与C组差异显著P，最大分值为4分，无过度镇静患者，C组中有5人镇静评分为1分，镇静深度缺乏。2 患者睡眠情况分析2.1 患者睡眠时间和睡眠结构的比拟PSG显示所有患者都有睡眠，但与正常睡眠不同，总睡眠时间和夜间睡眠结构都有所改变，见表3。在夜间8小时的睡眠研究中，B、D两组患者总睡眠时间较A、C长P，分别为29687min和26582min，睡眠效率也最高，A组与C组患者总睡眠时间及睡眠效率的差异无统计学意义P。睡眠的各个分期中，四组患者1期睡眠的时间差异无统计学意义(P)，但2期睡眠时间B、C、D组患者明显长于A组患者，统计学差

28、异非常显著P。A组中有3人无SWS睡眠期，其中1人无REM期睡眠；B组所有患者有SWS睡眠，但有2人无REM期睡眠；C组患者在不同的通气模式下均有人出现SWS期和REM期睡眠缺失的情况，其中BIPAP模式下1人无SWS期，1人无REM期，SIMV模式下，1人既无SWS期也无REM期睡眠，还有1人仅无REM期睡眠；D组患者中两种模式下各有1人既无SWS期也无REM期睡眠，另1人无REM睡眠。机械通气的C、D组患者SWS睡眠期的百分比明显低于A组和B组患者，差异有统计学意义，REM睡眠期B、C、D组之间的差异无统计学意义，但与A组相比拟，差异有统计学意义P。表 3 患者睡眠时间和睡眠结构的比拟Ta

29、b 3 Sleep time and sleep architecture between patiens(s)*P0.05, *P,与A组比拟 P,与C组比拟P,与B组比拟 患者睡眠分裂的比拟PSG经专业人员分析后，发现四组患者在睡眠过程中均发生唤醒和觉醒，见图3。图3 四组患者睡眠分裂的比拟Fig 3 Comparison of sleep fragmentation between patients*P0.01 vs group A and CA组患者睡眠唤醒、觉醒次数3515次/h，B组135次/h，C组3114次/h，D组2011次/h。B、D组患者在整个睡眠过程中唤醒、觉醒的次数明

30、显少于A、C组，睡眠分裂的程度较小，统计学差异非常显著P。 患者呼吸暂停发生次数的比拟四组患者夜间睡眠时中枢呼吸暂停发生次数的情况见图4。A组和B组患者没有一例发生中枢呼吸暂停，C组BIPAP通气时有4人未发生呼吸暂停，其中1人在SIMV模式时也未发生，两种模式下，夜间睡眠时发生CSA的次数为56次/h。D组BIPAP模式下4人未发生CSA, SIMV模式下2人未发生 CSA，在两种模式下，夜间睡眠发生CSA的次数为45次/h。图4 四组患者呼吸暂停发生次数Fig4 Number of apneas per hour of four groups*P0.05 VS group A and B3

31、 两种通气模式下患者睡眠情况分析表4 患者在BIPAP和SIMV模式通气时睡眠结构的比拟(s)Tab 4 Comparison of sleep architecture on BIPAP ventilation and SIMV ventilation*P0.05 vs group D 两种通气模式下患者睡眠时间和睡眠结构的比拟C、D组为机械通气镇静组，通气模式为BIPAP或SIMV，两种模式下患者的睡眠时间及睡眠结构的比拟见表4。两组患者随机先后接受BIPAP或SIMV模式通气，同组患者在两种模式下，睡眠时间、睡眠效率及睡眠周期的各个分期的差异无统计学意义P，但C组患者在SIMV模式时的睡

32、眠时间和睡眠效率显著低于D组P。C组BIPAP通气时，1人无SWS期睡眠，1人无REM期睡眠；SIMV通气时，1人即无SWS期睡眠也无REM期睡眠，另有1人无REM期睡眠。D组患者在两种通气模式下，各有1人既无SWS也无REM期睡眠，另有1人无REM期睡眠。 两种通气模式下患者睡眠分裂的比拟C、D组患者在睡眠过程中接受两种不同的通气模式时睡眠分裂的情况是不同的，见图5。图5 两种通气模式下患者睡眠分裂的比拟Fig 5 Sleep fragmentation on BIPAP ventilation and SIMV ventilation* P0.01 vs BIPAP # P0.05 vs

33、group CC组患者在两种通气模式下睡眠分裂的统计学差异非常显著P。患者在BIPAP通气时发生唤醒、hh，只有1例患者在两种通气模式下唤醒、觉醒次数一样。图6 BIPAP通气时的PSG图谱Fig 6 Polysomnographic tracings during BIPAP ventilation图7 SIMV通气时的PSG图谱Fig 7 Polysomnographic tracings during SIMV ventilation 两种通气模式下患者睡眠分裂情况的PSG图谱机械通气的患者在两种通气模式下出现唤醒、觉醒的频率差异显著，有统计学意义，图6和图7是C组同一患者在两种通气模式

34、下的PSG图谱，图中红线标识的绿色区域为唤醒波形。由图6和图7的PSG图谱可以发现，夜间睡眠时，患者在BIPAP通气模式下发生唤醒的频率较SIMV模式通气时小，睡眠分裂的程度较小。 两种通气模式下患者呼吸暂停发生次数的比拟C、D两组患者在不同通气模式下均有发生呼吸暂停的现象，BIPAP模式下发生次数少于SIMV模式，但差异无统计学意义P，见图8。图8 患者在两种通气模式下呼吸暂停发生次数Fig4 Number of apneas per hour during two ventilation modesP4 两种通气模式下患者的呼吸参数及动脉血气分析4.1 患者在两种通气模式下呼吸参数的比拟C

35、、D组患者随机先后采用BIPAP模式通气或SIMV模式通气，在两种通气模式下呼吸参数见表5。表5 两种通气模式下呼吸参数的比拟(s)Tab 5 Comparison of respiratory variables during two ventilatory modes组间比拟，P接受机械通气的C、D组患者在BIPAP模式时的气道峰压Ppeak非常显著低于SIMV模式P,同组患者的其他呼吸参数在两种模式下无显著差异P。D组患者的分钟通气量MV与C组相比，显著降低P。 患者在两种通气模式下动脉血气的比拟C、D组患者在实验日晚采用BIPAP模式通气或SIMV模式通气，次日晨采动脉血样进行血气分析

36、，结果见表6。两种通气模式下患者的动脉血气分析结果无显著差异P。表6 C、D组在不同通气模式下动脉血气的比拟(s)Tab6 Comparison of arterial blood gases during two ventilatory modes组间比拟，P5 尿6-羟基硫酸褪黑素分析四组患者尿6-羟基硫酸褪黑素6-SMT的检测结果见图9。除A组中3人外，其他患者都丧失了褪黑素的昼夜分泌节律。C、D组患者的尿6-SMT的含量无论白天还是夜晚都显著低于A、B两组P。C、D组患者在两种通气模式下尿6-SMT的分泌量在白天和夜晚均无统计学差异P，见图10。图9 四组患者尿6-SMT含量Fig9

37、urinary 6-SMT excretion of four groups*P,*P0.01 vs group A and B图10 C、D两组患者在两种通气模式下的尿6-SMT含量Fig10 urinary 6-SMT excretion during two ventilatory modes of groups C and group D讨论这个实验是我们第一次研究机械通气患者的睡眠，被研究的对象都来自ICU，是口腔颌面外科术后留置经鼻气管导管的患者，没有一例表现为正常睡眠。本实验所选择的研究对象手术类型相仿，APACHE II评分无明显差异，这样可尽量减少疾病对睡眠监测结果的干扰。在

38、选择研究对象的时候还需排除以下情况：预期ICU监护时间24h。监护时间过短，不利于实验时机的选择; 全麻术后24h内或有药物、酒精滥用史。全麻药物及许多镇静、镇痛药物都可能影响睡眠，如吸入麻醉药可增加2期NREM睡眠，减少SWS睡眠的比例30，阿片类药物可降低术后患者的REM期和SWS期睡眠31；原先存在中枢神经系统疾病和睡眠障碍史。异常的脑电波可能干扰睡眠监测结果；血流动力学不稳定者或有感染、脓毒症及感染性休克者。常用的心血管药物多巴胺可降低患者SWS期和REM期睡眠，肾上腺素和去甲肾上腺素降低REM睡眠，而非甾体类抗炎药物增加觉醒次数，降低睡眠效率10。睡眠障碍是ICU常见问题。引起ICU

39、患者睡眠障碍的原因是多因素的，包括慢性根底疾病，急性发作的疾病或经历的手术，药物和ICU环境因素灯光、噪音、医护操作等。一项对于ICU出院患者的调查显示32，患者自诉在ICU的睡眠比平时差，整个ICU住院期间都无改善。接受ICU治疗的肿瘤患者发生睡眠障碍的情况也很常见33。噪音常被认为是对睡眠干扰最大的因素。但是，另一项研究12发现，只有30%的唤醒和觉醒是由于噪音和医护活动所引发。ICU治疗期间多种药物的使用都可能对患者的睡眠造成影响10。与正常人群相比，ICU患者表现为睡眠效率降低，入睡潜伏期延长，频繁觉醒，持续处于清醒状态。患者常在白天短暂睡眠，脑电图显示严重的睡眠剥夺34。睡眠障碍会对

40、患者的代谢、呼吸肌强度和持久性以及免疫力造成不利影响，最终影响患者的预后35。我们选择的研究对象是在同一ICU环境下的，手术类型相仿，ASA分级、APACHE II评分无显著差异，术后使用的药物也相似，使实验组间的干扰因素无显著差异。对于ICU患者来说，机械通气是常用的治疗手段，它可改善患者的气体交换，使其呼吸肌得到休息18。但是，只有患者与呼吸机保持同步才能到达这个目的36。Cooper等人37研究发现，机械通气患者会反复不断地从睡眠中觉醒。机械通气对ICU患者睡眠的影响越来越受到重视，但国内尚无相关报道。本实验所选择的ICU患者，分为自主呼吸组与机械通气组，自主呼吸组分为镇静和无镇静组，机

41、械通气组分为高、低剂量咪达唑仑镇静组，同时采用不同通气模式。本实验的目的是探讨机械通气对患者睡眠时间，睡眠分裂的影响以及镇静药物的使用是否能改善机械通气患者的睡眠。1 镇静与睡眠本实验选择的是口腔颌面外科术后留置气管导管的患者。由于大局部手术在体表和骨组织外表进行，手术部位神经、血管丰富，术后疼痛常比拟剧烈，气管导管的留置更加重患者的疼痛和不适。由于气管导管的留置，患者无法及时与监护人员进行交流，需求得不到满足，患者表现为焦虑、烦躁不安，甚至产生无援的感觉。这些不但对机体生理功能带来不利影响，还可明显延缓患者的康复过程，甚至可产生更为严重的并发症17。所以患者常需进行镇静、镇痛治疗。本实验中，

42、A、B组患者自主呼吸，面罩吸氧。A组作为对照组未使用镇静药物，夜间总睡眠时间和睡眠效率明显低于使用镇静药物的B组患者。镇静是睡眠障碍患者的潜在治疗方法38。本实验采用的镇静药物是咪达唑仑，属苯二氮卓类，主要通过作用于脑内不同部位GABAA受体发挥镇静、催眠作用1。此药通过加速入睡进程，增加睡眠效率，改善患者的睡眠行为表现39。但是，苯二氮卓类药物诱导睡眠是使患者处于非生理性睡眠37，增加NREM2期，抑制SWS和REM睡眠，降低脑电波的幅度和频率39。正常睡眠周期中，NREM睡眠的1期睡眠时间占夜间总睡眠时间的2%5%，2期占45%55%，SWS期占15%20%，REM占20%25%27。实验

43、中A组的2期睡眠百分比6412%，大于正常值，但小于使用镇静药物的B、C和D组。A组的SWS期百分比118%，REM期106%，显著大于C、D组。苯二氮卓类对2期睡眠作用的耐受性在几天内就可能产生，需要不断增加剂量维持镇静10。与A组比拟发现，B组患者由于使用了镇静药物同时没有呼吸机的干扰，睡眠时间显著延长，睡眠效率显著增高。C组患者虽然也使用了与B组相同剂量的镇静药物，但由于呼吸机的影响，镇静深度明显缺乏，睡眠时间和睡眠效率与B组患者存在显著差异，增大镇静剂量后，D组患者的Ramsay评分可达分，睡眠时间显著延长，睡眠分裂显著减少，但SWS期和REM期睡眠仍与自主呼吸患者存在显著差异。Coo

44、per等人37的研究还发现，ICU中危重症患者的24h睡眠时间虽然接近正常，但超过总睡眠时间33%的睡眠发生在白天，夜间睡眠时间显著减少，睡眠效率显著降低。本实验未对患者进行24h的睡眠监测，仅对患者的夜间睡眠进行了PSG监测，因为即使患者24h睡眠时间接近正常，但白天睡眠时间过长，也是睡眠障碍的一种表现。通过实验可以发现，ICU中术后留置气管导管患者的夜间总睡眠时间明显低于正常人，机械通气患者睡眠时间减少程度更严重。所有患者睡眠结构以及睡眠分裂程度都与正常人有显著差异，机械通气患者的SWS睡眠期和REM期都显著低于未行机械通气患者。适当的镇静深度可使机械通气患者的睡眠时间延长，睡眠分裂减少，

45、但镇痛、镇静的机械通气患者仍可能发生睡眠分裂37。虽然镇静药物如最常用的苯二氮卓类可以诱导睡眠障碍患者入睡，但它改变了正常的睡眠模式，而且有时也会产生如失眠、幻觉和噩梦等副作用10，而且持续使用镇静药物可能延长机械通气时间及ICU住院时间40。2 褪黑素与睡眠 实验中还检测了患者的尿6-羟基硫酸褪黑素6-SMT浓度。尿6-SMT是褪黑素在尿液中主要的代谢产物，可间接反映褪黑素的分泌情况。褪黑素是松果腺分泌的一种具有广泛生理和药理作用的神经内分泌激素,对内分泌系统具有重要的调节作用。正常情况下褪黑素具有昼夜分泌节律，白天分泌水平低，夜晚开始分泌立即增加，午夜时到达峰值，下半夜后逐渐降低25。同时

46、，褪黑素作为内源性同步器，还可稳定和加强其他昼夜节律，如体温变化、皮质醇分泌和清醒/睡眠节律41。Olofsson等25研究发现，使用镇静药物的机械通气危重症患者褪黑素的分泌无明显的节律性，镇静程度与血浆褪黑素水平无明显相关。本实验除A组3例患者外，其余患者的尿6-SMT分泌完全丧失昼夜节律，C、D组的尿6-SMT分泌量显著低于A、B两组。C、D两组虽然镇静深度不同，但尿6-SMT的差异无统计学意义，也证明了褪黑素分泌与镇静深度不相关。Frisk26 的研究也显示，机械通气的危重者患者尿6-SMT水平比自主呼吸患者低65%。B、C、D组患者由于使用了镇静药物，即使未处于睡眠状态，但白天闭眼时间

47、长于未使用镇静药物的A组患者。亮光对褪黑素的产生有抑制作用，当患者白天闭眼，干扰了白天/黑夜循环，解除了亮光对褪黑素分泌的抑制，造成褪黑素分泌节律的紊乱。镇静药物还可直接干扰中枢神经系统对褪黑素分泌的调节作用25。Mundglier等42研究发现，机械通气和感染都可能影响ICU患者褪黑素的昼夜分泌节律。褪黑素的分泌随着年龄而改变，而且与性别有关43，除此之外，影响褪黑素分泌还有许多因素，环境、药物等都是可能的影响因素，具体的机制还不明确。可以明确的是褪黑素节律的紊乱在患者睡眠障碍中起作用。褪黑素可以用于ICU患者睡眠障碍的治疗。Shilo等44研究发现，对机械通气患者进行褪黑素治疗可延长睡眠时

48、间，降低睡眠分裂水平。Cardinali45等也发现，给予外源性褪黑素，可降低睡眠障碍患者镇静药物的使用剂量。3 机械通气模式与睡眠 机械通气患者睡眠障碍的高发生率与人-机不协调以及某些特殊的通气模式有关37，同时患者因使用呼吸机而感到焦虑46。本实验选择了目前临床上常用的两种通气模式SIMV和BIPAP进行比拟。关于SIMV和BIPAP对患者睡眠影响的研究，国内外尚无相关报道。SIMV是在间歇指令性通气intermitent mandatory ventilation, IMV的根底上改良的一种通气模式。应用SIMV 时, 自主呼吸的频率与潮气量均由患者控制, 呼吸机间隔一定的时间输送指令通

49、气。如果在等待触发时期(称同步触发窗) 内自主吸气到达触发灵敏度,呼吸机那么同步输送一次指令通气47。如果患者无自主呼吸或自主呼吸较弱不能触发时, 在触发窗结束后呼吸机自动给予一次指令通气, 这样可防止人机对抗。SIMV 的缺点是当患者自主呼吸较弱时, 因压力、吸气时间和潮气量均为设定值, 易造成过度通气或者因机械通气的总呼吸次数缺乏, 造成通气缺乏47。SIMV模式时呼吸机输送预设数量的指令呼吸,同时允许患者在两次指令呼吸之间进行自主呼吸。从本质上来说SIMV模式的指令通气时类似于辅助控制通气assisted controll ventilation, ACV,此时患者可以进行触发呼吸,但不

50、能决定潮气量、吸气流速和吸气时间,也就是说指令呼吸的输送并没有和患者的呼吸完全相配,可潜在发生人一机不协调。此外在SIMV 模式通气过程中,触发呼吸和自主呼吸二者之间的气体输送方式完全不同,患者也不容易适应,曾有研究说明使用SIMV 时有高呼吸氧耗的患者应用压力支持通气pressure support ventilation, PSV后呼吸氧耗渐减少48。BIPAP指在保存患者自主呼吸条件下分别调节两个气道正压水平和持续时间。此种方式下, 控制通气或自主呼吸时, 呼吸机交替给予两个不同水平的气道正压, 且这两个压力均采用压力控制方式, 吸入气流呈指数递减波形。这种方式是自主呼吸与压力控制相结合

51、,因此较少出现人机对抗、呼吸机依赖,并使患者更加舒适47 。该通气方式可模拟出多种通气模式, 临床应用范围广。使用BIPAP 通气模式时,患者在高压力(Phigh)和低压力(Plow)水平上均可进行自主呼吸,能够根本决定呼气、吸气、流速和潮气量,但由于压力水平的定时切换,其对患者的自主呼吸过程有一定干扰,尤其是在高压力水平进行呼气时,使患者容易产生呼气困难48。因此，患者在两种通气模式下都有可能由于呼吸机的干扰而影响睡眠，但BIPAP对睡眠的影响小于SIMV。3.1 中枢性睡眠呼吸暂停中枢性睡眠呼吸暂停central sleep apnea, CSA分为高碳酸血症型和低碳酸血症型49。前者是由

52、于呼吸中枢反响性下降或呼吸肌功能障碍引起，可见于中央肺泡低通气综合征，慢性阻塞性肺疾病等慢性高碳酸血症患者；后者那么由于呼吸中枢调节功能的不稳定以及对CO2增益增强引起的，见于特发性中枢睡眠呼吸暂停综合征等49。Parthasarathy 等人22比拟了PSV和ACV两种通气模式对睡眠分裂的影响。作者发现PSV模式时，由于CSA的发生，患者睡眠分裂增加，睡眠数量下降。还有一项研究50评估了3种通气模式包括ACV模式、根据临床调节的PSV模式和自动调节的PSV模式对睡眠的影响,在PSV的压力支持水平适当，未引起过度通气的前提下，3种模式对患者睡眠结构、睡眠效率和睡眠分裂的影响无显著差异。本实验研

53、究比拟了四组患者睡眠分裂情况，发现A组与C、D组患者的睡眠分裂程度显著大于B组患者，但A组与B组患者中无一例发生呼吸暂停,C、D组患者发生呼吸暂停的情况较A、B组严重，每小时发生56次和45次。由于所有患者都留置了气管导管，不存在发生阻塞性呼吸暂停的可能，因此研究的重点就是中枢性睡眠呼吸暂停CSA。本试验中发生的CSA可能由于睡眠时高通气量机械通气后的低碳酸血症，降低了呼吸中枢对低氧血症的反响所引发的呼吸暂停51。CSA可引起低氧和高二氧化碳血症，导致患者呼吸做功增加，这三个因素都可使患者从睡眠中唤醒52，53。本实验中虽然A组患者睡眠分裂程度与C组无差异，但无人发生CSA，A组患者发生唤醒、

54、觉醒的原因与CSA的发生无关，应该考虑ICU环境，患者术后疼痛，留置气管导管不适，医护操作等因素。C、D组患者发生睡眠分裂的原因除了环境、药物、医护操作等，可考虑与CSA相关，而CSA的发生不可忽略机械通气的作用。如果唤醒、觉醒的发生是在CSA发生后的3次呼吸内，可考虑与CSA相关22。Meza等21和Parthasarathy等22研究发现，机械通气可使健康志愿者和危重症患者发生CSA，但与呼吸机通气模式相关，觉醒次数与CSA发生次数相关。D组增大了镇静剂量，患者安静、配合，人-机协调性增加，睡眠分裂的水平显著降低，但CSA的发生与C组相比无明显下降。适当的镇静深度可减少环境干扰引起的唤醒、

55、觉醒，并不能克服由于通气模式或呼吸机参数设置所引发的CSA。实验中的机械通气患者采用SIMV和BIPAP两种通气模式，患者夜间总睡眠时间和睡眠效率无明显差异，睡眠结构也无明显差异，但都与正常睡眠差异显著。SIMV通气时患者唤醒、觉醒的次数多于BIPAP通气时，差异有显著性，CSA的发生频率也显著增大。通过设置呼吸机，使患者在两种通气模式下潮气量、呼吸频率和吸呼比等参数保持一致，除BIPAP模式时的Ppeak明显小于SIMV模式外，其他动脉血气结果和呼吸参数无显著差异。此实验结果可说明患者无论使用何种通气模式都能保证充分的氧供和通气。尽管SIMV通气时患者的Ppeak较高，但对患者的血流动力学无

56、显著影响54。Meza等21研究发现，健康志愿者在压力支持通气时，PaCO2低于呼吸暂停阈值几个托后发生CSA的几率上升。Parthasrathy等22第一次研究了危重症患者在机械通气时是否发生CSA，结果显示压力支持通气时患者发生CSA的几率为538次/h，而辅助控制通气组无人发生。压力支持水平与CSA发生频率相关21。实验中虽然两种模式通气下患者的动脉血气和呼吸参数无显著差异，SIMV通气时患者发生CSA的几率大于BIPAP通气时,但差异无统计学意义。Parthasrathy等的研究还发现，CSA发生的频率与睡眠/清醒混合期的PaCO2明显相关，而与睡眠时的PaCO2无明显联系。如果患者清

57、醒时慢性过度通气，并且很快由清醒状态转为睡眠状态，睡眠开始时没有足够的时间升高PaCO2,结果CSA必然发生。动脉血气的结果只能反映一个时点的PaCO2,整个睡眠过程中患者的呼气末CO2水平是在不断变化的，遗憾的是本实验未对患者进行连续的呼气末CO2浓度监测。SIMV模式下，呼吸活瓣只在呼气期翻开，吸气期关闭，患者在存在自主呼吸吸气的时候会感到憋气，使气道压力上升或触发另一周期呼吸造成高频率，过度通气，这可能是患者在SIMV通气时易发生CSA的原因之一。相似地，当患者从睡眠中觉醒而引起急性过度通气可降低PaCO2,引起CSA55。BIPAP允许患者存在自主呼吸, 实际上是在两个水平CPAP 上

58、进行自主呼吸, 可能增加残气量, 增加死腔。BIPAP的自主呼吸潮气量可能低于解剖死腔量, 这局部通气不能帮助CO2排出, 并可能导致CO2有局部重吸收,造成PaCO2略有升高56 , 这可能就是为什么BIPAP通气时CSA的发生率较低。机械通气模式对患者睡眠的影响取决与人-机相互作用。无论何种通气模式，只要呼吸机通气和患者呼吸同步以及呼吸机提供压力和患者产生压力之间的平衡，就能改善患者睡眠35。呼吸中的任何时刻，作用于患者呼吸系统的压力包括患者呼吸肌产生的压力和呼吸机提供的压力57。人-机相互作用由以下决定：患者做功和呼吸机来源呼吸的时间同步；患者吸气做功大小和通气支持之间的一致57。有研究

59、35显示，呼吸机提供的压力和患者产生的压力之间的比例与人-机不同步相关，人-机不同步次数与患者睡眠唤醒次数相关。Fanfulla 等58研究发现，PSV通气时，相比根据患者的临床指标如呼吸频率、潮气量，根据患者呼吸肌的实际做功来调节呼吸机更能降低CSA和睡眠分裂的发生率。在本实验中，所有机械通气患者的呼吸机参数都根据体重设定，我们没有根据患者呼吸肌的实际做功来调节呼吸机，这可能也是机械通气对患者睡眠产生影响的原因之一。根据实验结果可以看出，BIPAP更能协调人-机相互作用。有项关于脱机模式舒适度的研究48显示，BIPAP比SIMV舒适。3.2 临床应用临床实践中，医生对呼吸机的设置往往根据患者

60、的血气分析，而不关心患者是处于清醒状态还是睡眠状态。压力支持通气下患者睡眠时的PaCO2比清醒时高7mmHg,呼气末CO2的变化系数为8.2%,如果医生因为这种原因引起的PaCO2的变化而改变呼吸机设置可能会造成低通气或过度通气22。很多时候，由于患者使用了镇静药物，医生根本无法明确患者的实际状态。患者清醒和睡眠时的呼吸频率和分钟通气量都是下降的，压力支持通气时变化更大22。如果医生调节支持压力是根据患者睡眠时的呼吸频率，那么患者清醒后的呼吸做功就会增加。清醒和睡眠状态的改变会对患者的呼吸参数及气体交换产生影响，也会使患者对呼吸机的反响有很大差异22。因此，人-机相互作用的研究还应该区分睡眠/