北大基础医学病理生理学课件 高血压

1、高血压hypertension北京大学医学部病理生理教研室 徐 海高血压的标准为：收缩压140mmHg18.7kPa和或舒张压90mmHg12.0kPa血压的上下取决于两个变量：心输出量cardiac output总外周阻力total peripheral resistance 第一节 高血压的分类一、按血压水平分类 根据血压水平可将高血压分为轻度、中度、重度高血压。类别 收缩压mmHg 舒张压mmHg轻度 140159 9099中度 160179 100109 重度 180209 110119 二、按病因分类原发性高血压essential hypertension继发性高血压secondar

2、y hypertension 原发性高血压 是指病因尚不明确而以血压升高为主要表现的一种独立疾病，又称高血压病。 继发性高血压 有某些明确的疾病，血压升高只是疾病的一个病症，又称病症性高血压。三、按开展速度分类缓进型高血压unmentionable hypertension急进型高血压fulminating hypertension四、按靶器官损害程度分类 靶器官损害与血压水平有关，但靶器官损害程度与血压水平并不总是平行的。按WHO分期标准：期 靶器官无器质性损害。 期 至少符合以下3项中的1项：左心室肥厚征象；视网膜动脉普遍或局限性狭窄；蛋白尿或血肌酐浓度轻度升高。期 至少符合以下4项中的1

3、项： 左心衰竭 肾功能衰竭 颅内出血 视网膜出血第二节 原发性高血压一、原发性高血压的原因一遗传因素 双亲血压正常者，其子女患高血压的概率为3%，双亲均为高血压者，其概率为45%。 二环境因素 应激 肥胖 高盐饮食 过量饮酒 二、原发性高血压的发病机制一肾脏排钠能力降低 将高血压个体的肾脏移植给血压正常的个体，可使后者发生高血压。 30%40%的个体对盐负荷的增压反响显著高于其他个体，称为血压的盐敏感性。 盐敏感性原发性高血压的根本发病环节是肾脏排钠的遗传性缺陷。 盐敏感大鼠DS肾脏每分钟排钠量仅为盐阻抗大鼠DR的一半。Na+Na+K+Na+肾小管上皮细胞肾脏潴钠的机制米兰高血压大鼠Milia

4、n Hypertension strain，MHS细胞膜功能缺陷引起肾功能异常米兰正常血压大鼠Milan normotension strain，MNS 与MNS大鼠相比，MHS大鼠肾脏的Na+，K+-ATP酶的活性和表达增强。 Adducin是一种细胞膜骨架蛋白，由和两个亚基组成，多分布于细胞间的结合处。 亚单位316位酪氨酸Y被苯丙氨酸F置换，亚单位529位精氨酸R被谷氨酸Q置换。 、亚单位基因发生的突变导致细胞膜骨架的改变，可促使Na+，K+-ATP酶易于镶嵌在细胞膜上。 将突变的adducin基因转染到肾小管上皮细胞，可显著增加其Na+，K+-ATP酶活性。 研究提示人类的-adduc

5、in基因与原发性高血压相关。 亚单位第460位的甘氨酸G被色氨酸T取代的突变型与原发性高血压显著相关。 高盐饮食时盐敏感的高血压病患者钠排泄比盐不敏感者少，但血浆钠浓度却与盐不敏感者无显著差异。细胞内钠含量增高的机制：钠泵Na+，K+-ATP酶抑制因子内源性洋地黄样物质endogenous digitalis like substance，EDLS内源性哇巴因 endogenous ouabain，EONa+Na+K+Na+肾小管上皮细胞2K+3Na+肾素血管紧张素原血管紧张素血管紧张素转换酶ACE血管紧张素二肾素-血管紧张素系统RAS1. RAS的组成AT受体AT 1AT 2AT 1aAT

6、1b心、肝、脑肾、肾上腺肾上腺及垂体胚胎组织AT1受体与高血压血管收缩血管平滑肌增生心肌收缩性加强肾小管重吸收钠增多AT2受体与高血压介导血管扩张，与NO有关抑制ACE活性 缺失AT2受体基因的小鼠肾尿钠排泄减少 2. 循环RAS与高血压 1AT作用 血管收缩 增强心肌收缩力 水盐代谢作用钠潴留2循环RAS与高血压 RAS在原发性高血压中表现为三种类型，即高肾素20%、正常肾素50%和低肾素30%。3. 组织RAS与高血压 1血管壁RAS 用肾素底物灌流大鼠离体动脉时，产生血管收缩，给予ACE抑制剂或AT拮抗剂，那么不出现血管收缩现象。 2心脏RAS 离体心脏灌流实验中，参加AT后可产生AT，

7、灌流液中参加ACE抑制剂可抑制AT的产生。心脏局部RAS的作用：收缩冠状动脉增加心肌收缩力刺激心肌细胞生长4. 循环RAS与组织RAS的关系 双肾切除24小时后，血浆肾素活性消失，但血浆中仍可测到AT，说明AT在局部组织中产生并可释放入血循环。 在高血压发病中，高肾素型高血压显然与循环RAS的活性有关，而组织RAS在正常肾素和低肾素高血压中起重要作用。5. RAS与高血压相关的基因1血管紧张素原基因angiotensinogen，AGT AGT与高血压的关系：血浆AGT水平与舒张压相关；体内注射AGT发生血压升高； 人类的AGT有15种遗传变异，其中T174M和M235T点突变，在高血压组较正

8、常组有较高的频率。T174M：第2外显子174位苏氨酸T置换为蛋氨酸MM235T：第2外显子235位蛋氨酸M置换为苏氨酸T2血管紧张素转换酶基因angiotensin converting enzyme，ACE 人类ACE基因定位于17号染色体，包含26个外显子和25个内含子。 在16内含子由于存在或丧失一个287bp的DNA片段而有插入insertion，I、缺失deletion，D的多态性，形成II、ID和DD3种基因型。 ACE基因型不同，循环中ACE水平及活性有差异，血浆ACE活性与基因型关系为DDIDII。3血管紧张素1型受体基因angiotensin type 1receptor，

9、AT1R 人类AT1R基因定位于3号染色体，长度为5kb，至少含5个外显子。 人类AT1R基因有5种多态性：T573C、A1062C、A1166C、G1517T、A1878G，仅有A1166C点突变与高血压有关。血管内皮细胞血管舒张因子血管收缩因子三血管内皮功能紊乱与高血压NO，PGI2ET，AT1. 内皮素与高血压 内皮素endothelins，ET由21个氨基酸组成。根据氨基酸顺序差异，内皮素可分为ET-1、ET-2和ET-3。ET受体可分为ETA、ETB和ETC三种亚型。ETA+ET1分布于血管平滑肌，参与血管的收缩。ET的作用机制：收缩血管促进血管壁平滑肌细胞增殖促使心肌肥大加强肾上腺

10、素等物质的缩血管作用 在实验性高血压动物和原发性高血压患者，血浆ET-1水平明显升高，而且ET-1升高程度与高血压呈正相关。2.一氧化氮NO与高血压 NO有强大的松弛血管平滑肌作用，许多内源性舒血管物质均系NO所介导。 乙酰胆碱舒张 乙酰胆碱无舒张 原发性高血压患者动脉对乙酰胆碱的反响减弱，说明内皮细胞合成或释放NO缺乏。 血管重构vascular remodeling即血管平滑肌细胞通过重新排列，使细胞层次增加而没有细胞生长，因而管壁的截面积保持不变的过程。四血管重构与高血压 主要发生于动脉壁中层，血管平滑肌细胞VSMC总体积增加是血管重构的重要内容。 大动脉对血压比较敏感，重构以SMC肥大

11、为主；小动脉那么对神经体液因素比较敏感，重构以SMC增生为主。 血管壁细胞外基质成分的变化也是血管重构的重要内容，表现为胶原纤维和蛋白多糖增多。血管重构的发生机制？五胰岛素抵抗 原发性高血压病患者多有高胰岛素血症，而且血压升高程度与胰岛素水平密切相关。 胰岛素抵抗Insulin resistance，IR是指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，刺激机体产生大量的胰岛素，引起继发性高胰岛素血症。 高血压双亲的子女其血压尚处于正常时，已经出现对胰岛素敏感性的下降。 在继发性高血压中未发现胰岛素抵抗的存在，提示胰岛素抵抗不是血压升高的继发性改变。胰岛素抵抗发生的可能机制？高胰岛素血症引起高血压的机制1.

12、增加交感神经系统活性 长期的高胰岛素血症可增加交感神经系统活性，促使儿茶酚胺释放。2. 增加肾脏对钠的重吸收 高胰岛素血症直接刺激肾小管Na+，K+-ATP酶活性，加强钠的重吸收。3. 影响细胞膜的阳离子转运 高胰岛素血症可降低血管平滑肌细胞的的钙泵活性，导致细胞内钙离子浓度增加。4. 刺激血管平滑肌细胞增殖 胰岛素是强效的生长因子，可直接及间接刺激血管平滑肌细胞增殖。第三节 继发性高血压一、继发性高血压的原因一肾脏疾病急性与慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、糖尿病性肾病 二内分泌障碍性疾病嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症 三心血管疾病动静脉瘘、主动脉瓣关闭不全、主动脉狭窄和动脉导管未

13、闭 四神经源性疾病脑肿瘤、脑炎、延髓型脊髓灰质炎 二、常见继发性高血压的发病机制一肾性高血压肾实质病变 肾血管病变 renal hypertension发生机制容量依赖型高血压 肾素依赖型高血压 容量依赖型高血压与钠水潴留有关 ：肾小球滤过率降低 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 肾素依赖型高血压是由于肾血管病变导致肾缺血，肾素-血管紧张素系统激活的结果。 二嗜铬细胞瘤pheochromocytoma 肾上腺髓质细胞和交感神经节细胞有许多富含儿茶酚胺并能被铬酸染成棕色的颗粒，这些细胞称为嗜铬细胞。 肾上腺髓质85% 周围交感神经节系统15% 由于肿瘤细胞分泌过量的去甲肾上腺素和肾上腺素，引起以

14、血压阵发或持续性升高为主要表现的临床综合征。 病例分析 患者，男，25岁，因运动后剧烈头痛、视物模糊伴恶心呕吐4小时入院就诊。测血压190/105mmHg，以高血压急诊收住入院。 24小时肾上腺素、去甲肾上腺素显著升高。肾上腺B超及CT提示右肾上腺占位性病变。病情稳定转外科，手术切除右肾上腺约8cm8cm大小肿块，病理报告示右肾上腺嗜铬细胞瘤。三原发性醛固酮增多症primary hyperaldosteronism 由肾上腺皮质肿瘤及肾上腺皮质增生所致醛固酮分泌增多。 本病多见于成年女性，长期血压升高伴顽固性低血钾是最主要的临床表现。 四皮质醇增多症 hypercortisolism服用大量糖皮质类固醇药物 促肾上腺皮质激素分泌过量 肾上腺皮质肿瘤 发生机制 ：钠水潴留 皮质醇可与肾脏的盐皮质类固醇受体结合 激活肾素-血管紧张素系统 皮质醇肾素的底物血管紧张素原生成增多 增高血管反响性 第四节 高血压对机体的影响高血压对靶器官损害程度取决于： 血压水平 高血压类型 病程和年龄 是否合并危险因素 一、脑一高血压性脑出血 高血压性脑出血主要由微动脉瘤破裂所致。 二高血压性脑梗死 1.脑血栓形成 2.脑栓塞 三高血压脑病 是指在高血压病程中发生急性脑部循环障碍引起脑水肿和颅内压增高而产生的一系列临床表现。 高血压脑病的发生机制：1. 脑部小动脉