NCCN新版指南解读及NSCLC规范化治疗

1、NCCN新版指南解读及NSCLC规范化治疗 指南更新和规范化治疗lNSCLC的分子检测更新和规范化检测lNSCLC辅助和新辅助lNCCN手术治疗更新lNSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 指南更新和规范化治疗lNSCLC的分子检测更新和规范化检测lNSCLC辅助和新辅助lNCCN手术治疗更新lNSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 驱动基因：NSCLC从组织学到分子学分型的变革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2

2、013; 8(11):1381-1397.分子靶点药物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼二代：阿法替尼三代：CO-1686, AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKT

3、BEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OSl279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究l938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.中位生存时间 (年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者 (n=361)P0.0001结论： 在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未

4、接受靶向治疗者长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究NCCN NSCLC NCCN NSCLC 指南强烈的推荐更为广泛的分子检测, ,包括那些已经有针对性药物的罕见突变, ,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLCNSCLC治疗的关键因素不再局限于腺癌大细胞癌，鳞癌患者也被推荐进行EGFR和ALK检测，后续治疗依据检测结果进行EGFR检测调整成强烈的推荐于“所有NSCLCNSCLC”患者，尤其是腺癌患者指南调整:针对TKI敏感的EGFR突变添加exon20(S768I)EGFR敏感突变新添加敏感突变新添加exon20(S768I)，目前指南推荐的

5、，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括敏感突变包括19缺失和缺失和21外显子（外显子（L858R,L861),外外显子显子18（G719X，G719），），20(S768I)突变突变 .2014V4版本版本EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC伴单一EGFR罕见敏感突变类型（G719X/L861Q/S768I)的疗效分析回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄罗替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161)40.5%75.8%7.

6、7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1m无论PFS,ORR或OS，EGFR-TKI治疗单一罕见敏感突变G719X/L861Q/S768I的疗效都不及常见EGFR敏感突变del19和L858R的疗效。C.Chiu, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.八项随机研究TKI vs CT 在EGFR基因突变阳性一线治疗的患者中的疗效Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi e

7、t al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83

8、% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月EGFR-TKI治疗合并罕见敏感突变的NSCLC与EGFR常见敏感突变的NSCLC相似第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比C.Chi

9、u, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .NSCLC 分子检测更新和规范化检测总结lNCCN NSCLC 2015V4指南强烈的推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素。lEGFR检测被更强烈的推荐于所有NSCLC患者，尤其是腺癌患者；鳞癌患者也被推荐进行包括EGFR和ALK驱动基因的检测。lEGFR敏感突变新添加exon20(S7681)，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子（L858R

10、,L861),外显子18（G719X，G719），20(S768I)突变 .指南更新和规范化治疗lNSCLC的分子检测更新和规范化检测lNSCLC辅助和新辅助lNCCN手术治疗更新lNSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 NSCLC辅助和新辅助辅助和新辅助没有大的更新，依然是化疗的天下。辅助和新辅助没有大的更新，依然是化疗的天下。2014年年RADIANT研究未证研究未证实厄洛替尼在实厄洛替尼在EGFR阳性（阳性（ICH/FISH）患者中的辅助获益。期待）患者中的辅助获益。期待CTONG1104（ADJUVANT)研究吉非替尼在研究吉非替尼在EGFR突变指导下的辅助治疗结果。突变指导下的辅助治疗

11、结果。指南更新和规范化治疗lNSCLC的分子检测更新和规范化检测lNSCLC辅助和新辅助lNCCN手术治疗更新lNSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 手术治疗原则和NCCN更新手术治疗原则：手术治疗原则：解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除，以期达癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除，以期达到完整地切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行精准的病理到完整地切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进

12、行精准的病理TNM 分期，力争分分期，力争分子病理分型，指导术后综合治疗。子病理分型，指导术后综合治疗。 原发性肺癌诊疗规范（原发性肺癌诊疗规范（2015年版）年版）传统的外科手术传统的外科手术 经选的经选的 局限性的孤立转移灶可能合适于更为积极的局部治疗局限性的孤立转移灶可能合适于更为积极的局部治疗 2015v3NCCN微创手术微创手术 2015V3加入机器加入机器人人 辅助手术方法辅助手术方法指南更新和规范化治疗lNSCLC的分子检测更新和规范化检测lNSCLC辅助和新辅助lNCCN手术治疗更新lNSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 新添加系统治疗的评估:1-2个周期评估疗效, 之后每2-

13、4个周期评估NSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 主要内容治疗EGFR敏感突变的NSCLCALK阳性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突变状况未知的腺癌、大细胞、NSCLC-NOS八项研究共同证实了EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的疗效，开启了晚期NSCLC个体化治疗时代目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013

14、; 1:63-71.EGFR-TKI继续保持EGFRm+ NSCLC一线治疗金标准的地位一线化疗前检测出EGFR (+), 应用TKI治疗 一线化疗期间检测出EGFR (+), 应终止或完成化疗后开始TKI治疗；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI EGFR突变患者的二线治疗：在出现症状性全身多病灶进展的患者后续治疗 发生改变：化疗应按腺癌/鳞癌进行区分2014V4版本版本NSCL-19腺癌腺癌NSCL-20鳞癌鳞癌NSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 主要内容治疗EGFR敏感突变的NSCLCALK阳性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突变状况未知的腺癌、大细胞、NSCLC-NOS不同的不

15、同的驱动基因驱动基因不同的不同的患者预后患者预后不同的不同的治疗方法治疗方法不同的临床不同的临床& &病理特征病理特征ALK融合基因阳性非小细胞肺癌融合基因阳性非小细胞肺癌已成为已成为NSCLC特定的亚型特定的亚型Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2009;27(26):4247-53几项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位研究N (ALK+)患者类型ORR (%)DOR (月)PFS（月） HR PFSPROFILE10011149一线或经治患者 60.812.29.7-PROFILE100523901经治患者60（成熟数据） 10.5（成熟数

16、据） 8.1（成熟数据） -PROFILE10074347经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PROFILE10145343一线患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451Camidge DR.,et al., Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD3Blackhall, et al., ESMO 2012; Abstract 1231PD4 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR5 Mok T

17、, et al., Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002）ALK的一线治疗vs2014NSCCN V4：随着证据的累积,克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调，从2A到1克唑替尼一线克唑替尼一线治疗治疗ALK(+)ALK(+)患患者证据级别上者证据级别上调从调从2A2A到到1 1ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致一线治疗前检测出ALK(+), 应用克唑替尼治疗一线化疗期间检测出ALK(+), 应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗ALKALK突变患者的二线治疗：出现症状性全身多病灶进展的患者后续治疗发生改变，与EGFRm+E

18、GFRm+患者相似：化疗方案应在腺癌/ /鳞癌中进行区分2014v42014v4版本版本NSCL-20鳞癌鳞癌NSCL-19腺癌腺癌NSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 主要内容治疗EGFR敏感突变的NSCLCALK阳性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突变状况未知的腺癌、大细胞、NSCLC-NOSEGFR/ALK野生型或突变状况未知的晚期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略 PS0-1含铂双药含铂双药化疗化疗(1类证据类证据)或贝伐单抗或贝伐单抗+化疗化疗PS2 化疗化疗PS3-4 最佳最佳支持治疗支持治疗EGFR/ALK野生型或突变状况未知的晚期NSCLC患者PS0-1分的治疗策略

19、发生调整一线仍以化疗一线仍以化疗为主，但在为主，但在PS0-1分患者分患者中，西妥西单中，西妥西单抗联合化疗从抗联合化疗从一线治疗选择一线治疗选择中被删除中被删除2014v4版本版本EGFR/ALK野生型或突变状况未知的晚期NSCLC患者的二线治疗 Ramucirumab+多西紫杉多西紫杉醇加入二线治醇加入二线治疗选择疗选择Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel forsecond-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancerafter disease pro

20、gression on platinum-based therapy (REVEL):a multicentre, double-blind, randomised phase 3 triallRamucirumab is a human IgG1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGFR-2.lsquamous or non-squamous NSCLC who had progressed during or after a first-line platinum-based chemotherap

21、y regimen. randomly allocated (1:1) with a centralised, interactive voice-response system (stratifi ed by sex, region, performance status, and previous maintenance therapy yes vs no) to receive docetaxel 75 mg/m2 and either ramucirumab (10 mg/kg) or placebo on day 1 of a 21 day cycle until disease p

22、rogression, unacceptable toxicity,withdrawal, or death. The primary endpoint was overall survival in all patients allocated to treatment. We assessed adverse events according to treatment received. This study is registered with ClinicalT, number NCT01168973lBetween Dec 3, 2010, and Jan 24,

23、2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. lMedian overall survival was 105 months (IQR 51212) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 91 months (42180) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 086,95% CI 0

24、75098; p=0023). lMedian progression-free survival was 45 months (IQR 2383) for the ramucirumab group compared with 30 months (1469) for the control group (076, 068086; p00001). lWe noted treatmentemergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%)

25、of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients 49% in the ramucirumab group vs 246 40% in the control group), febrile neutropenia (100 16% vs 62 10%), fatigue (88 14% vs 65 10%), leucopenia (86 14% vs 77 12%), and hype

26、rtension (35 6% vs 13 2%). The numbers of deaths from adverse events (31 5% vs 35 6%) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight 1% vs eight 1%) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.Garon EB,et al. Lancet 2014; 384: 66573晚期NSCLC的系统治疗被删除被删除西妥西单抗被从系统治西妥西单抗被从系统治疗选择中删除，疗选择中删除， Ramucirumab被加入被加入NSCLC晚期的治疗更新和规范化治疗 总结lEGFR-TKIEGFR-TKI继续保持EGFRm+EGFRm+ NSCLCNSCLC一线治疗金标准的地位。突变患者二线治疗 ，出现症状性系统多病灶进展的患者后续治疗发生改变：化疗应在腺癌/ /鳞癌中进行区分。lALK+ALK+患者中克唑替尼的一线治疗地位提升 ，从2A2A到1 1级证据。ALKALK突变患者的二线治疗：出现症状性系统多病灶进展的患者后续治疗发生改变，与EGFRm