北大基础医学病理生理学课件 发热

1、 (Fever)第六章 发热北京大学医学部病理生理教研室 杨吉春 (Introduction)第一节 概述一、正常体温的相关概念(Concepts of normal body temperature)正常体温正常人体温相当稳定，维持在37C 左右,波动一般不会超过1C 。15oC50oC正常体温: 舌下 36.7 - 37.7 C 直肠 36.9 - 37.9 C 腋窝 36.0 - 37.5 C散热产热T37.5T0.5 C )剧烈运动女性月经前期与妊娠期应激过热 (hyperthermia(体温 调定点) (一) 发热 (Fever)的概念调节性体温升高(0.5 C )1体温调节中枢调定

2、点上移2致热原3 (二) 过热 (Hyperthermia)过度产热散热障碍体温调节中枢功能障碍被动性体温升高体温超过调定点水平癫痫大发作甲亢,某些全麻药中暑,汗腺缺陷症Pyrogen cytokine &Set-point-mediated下丘脑损伤,出血,炎症Heat ExhaustionFirefighters at increased risk of developing heat exhaustion， and hypoxia 无致热原体内因素、周围环境温度过高有致热原病因调定点无变化体温调节中枢损伤、散热障碍、效应器障碍调定点上移发病机制体温可很高，甚至致命体温可较高，有热限效应物

3、理降温对抗致热原防治原那么 过热和发热的比较 过热 发热(Causes and mechanisms of fever)第二节 发热的原因和机制一、发热激活物 (Pyrogenic activator)Fever是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。能刺激机体产生内生致热原的物质都称为发热激活物。二 发热激活物的种类 微生物及其产物 (microbes and their products) 非微生物发热激活物 (non-microbe pyrogenic activator) (Category of pyrogenic activator) 微生物及其产物 革兰阴性细菌

4、与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素内毒素与外毒素的比较种类外毒素内毒素来源革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阴性菌存在部位活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性差、60-80 30分钟破坏好、160 2-4小时破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，甲醛处理后不能形成类毒素 微生物及其产物 革兰阴性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素外生致热原 病毒 其他微生物体温感染时间Areas Female Mal

5、e Total Median age (range) Number of deathsa Case fatality ratio (%) Number of imported cases (%) Number of HCW affected (%) Date onset first probable case Date onset last probable case Australia 4 2 6 15 (1-45) 0 0 6 (100) 0 (0) 26-Feb-03 1-Apr-03 Canada 151 100 251 49 (1-98) 43 17 5 (2) 109 (43) 2

6、3-Feb-03 12-Jun-03 China 2674 2607 5327b Not available 349 7 Not Applicable 1002 (19) 16-Nov-02 3-Jun-03 China, Hong Kong Special Administrative Region 977 778 1755 40 (0-100) 299 17 Not Applicable 386 (22) 15-Feb-03 31-May-03 China, Macao Special Administrative Region 0 1 1 28 0 0 1 (100) 0 (0) 5-M

7、ay-03 5-May-03 China, Taiwan 218 128 346c 42 (0-93) 37 11 21 (6) 68 (20) 25-Feb-03 15-Jun-03 France 1 6 7 49 (26 - 61) 1 14 7 (100) 2 (29)d 21-Mar-03 3-May-03 Germany 4 5 9 44 (4-73) 0 0 9 (100) 1 (11) 9-Mar-03 6-May-03 非微生物发热激活物 抗原抗体复合物 (Ag-Ab complex) (系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎等) 非传染性致炎刺激物 (noninfectious in

8、flammation-genesis irritants) (尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物 致热性类固醇 (steroid) (睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸) 发热感染性发热由病原微生物引起非感染性发热由病原微生物以外因素引起二、内生致热原 (Endogenous pyrogen )产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。(一) 内生致热原的概念(Concept of endogenous pyrogen)(二) 内生致热原的种类(Category of endogenous pyrogen)白细胞介素-1 (inte

9、rleukin-1, IL-1) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 干扰素(interferon, IFN) 白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 ) (三) 内生致热原的生成和释放(Production and release of endogenous pyrogen)产EP细胞的种类 单核巨噬细胞 肿瘤细胞 其它细胞脂肪细胞？脂肪细胞能分泌包括leptin, resistin, adiponectin, IL-1, TNF-在内的众多cytokine肥胖患者体温较正常人高 产EP细胞的激活LPSLPS结合蛋白产EP细胞Toll样受体

10、激活NF-B 启动基因转录,EP表达来源 单核、M M 淋巴 单核 成分 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 蛋白质 分子量 7KD 1725KD 1517KD 21KD 耐热性 不耐热 不耐热 不耐热 不耐热 致热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热耐受性 不产生 不产生 产生 不产生 内生致热原（EP）的性质比较 内源性致热原（EP）IL-1 TNF IFN IL-6时间分体温单峰热双峰热单峰热：直接作用于体温调节中枢；双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起， 第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。三、EP升高体温中枢“调定点的机制 (Mechanisms of set po

11、int elevation caused by EP)(一) 体温调节中枢 (Thermoregulation center)正调节中枢负调节中枢发热激活物调定点上升传入神经调节中枢正调节中枢位于: 视前区-下丘脑前部 (preoptic anterior hypothalamus, POAH) 冷敏神经元 兴奋产热 热敏神经元 兴奋散热负调节中枢位于: 中杏仁核 (medial amygdaloid nucleus,MAN) 腹中膈 (ventral septal area,VSA)(二) EP信号传入体温调节中枢的途径 (Pathways of EP signal transduction

12、 to the thermoregulation center)体温下丘脑体温调节中枢体温 调定点？产EP细胞发热激活物EP通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) 通过刺激迷走神经 (via stimulation of vagus nerve) 经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier) (三) EP升高调定点的机制 (Mechanisms of Set Point Elevation Caused by EP)EP并不直接作用于set point

13、神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。产EP细胞发热激活物EP体温Set point 神经元调定点中枢介质 中枢发热介质 前列腺素E2 (PGE2 ) 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 环磷酸腺苷 (cAMP) 中枢Na+/Ca2+ “调定点上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制阈值升高，如从37 C 升至39 C ，而POAH的冷敏神经元被兴奋。 “调定点上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平比方在39C)下进行调节。(四) 热限的存在 Fever时体温很少会超过41 C，为什么？ 机体存在一个负反响调节机制Negative Feed-Back M

14、echanism), 阻止体温无限上升。发热时，负调节中枢会释放出某些内源性降温物质，阻止体温调定点无限上升，这类物质被称为内生致冷原。endogenous cryogen) 内生致冷原精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁核合成，投射至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。 a-黑素细胞刺激素(a-MSH)：室旁核分泌CRH a-MSH发病机制示意图体温调定点OVLT？下丘脑体温调节中枢皮肤血管收缩，散热寒战，产热体温VSA负调节发热激活物产EP细胞EP正调节POAH阻止调定点无限上升(Febrile phases and the characteristics of thermo-metabolism

15、)第三节 发热的时相及其热代谢特点 体温上升期 (Effervescence period)产热、散热、产热散热、体温上升. 产热来源：寒战，棕色脂肪组织氧化，代谢率上升 高热持续期 (Persistent febrile period)产热和散热在较高水平上保持相对平衡散热 、产热 、产热散热，体温回降 体温下降期 (Defervescence period)UCPs and heat production(Functional and metabolic changes induced by febrile response) 第四节 发热反响中机体的功能和代谢变化兴奋性升高烦躁、失眠、谵

16、语、幻觉小儿高热易出现热惊厥 一、中枢神经系统 (Central nervous system) 二、免疫系统 (Immune system) 适度发热可使免疫系统功能增强IL-1刺激、淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞活性。 IL-6刺激淋巴细胞增殖，诱导细胞毒淋巴细胞增殖，刺激急性期蛋白合成。促进干扰素的产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应。TNF促进淋巴细胞增殖、增强吞噬细胞活性、抗癌效应持续发热可造成免疫系统功能紊乱三、消化系统功能改变Digestive System)表现: 食欲不振、腹胀、便秘等。机制: 交感神经活动消化液分泌，酶活性。四、循环系统 (Circulatory system) 血

17、温刺激窦房结交感肾上腺髓质系统兴奋心率 ，心肌收缩力心输出量 心脏负荷增加五、呼吸系统 (Respiratory system)血温、酸性代谢产物使呼吸中枢兴奋，呼吸加深加快。六、代谢的变化 (Changes of metabolism) 体温每升高1C，基础代谢率升高13%糖代谢：糖分解代谢，糖原贮备，乳酸脂肪代谢：脂肪分解，脂肪贮备，酮症、消瘦蛋白质代谢：蛋白质分解，负氮平衡维生素代谢: 消耗增多；特别是维生素B和C。水、电解质代谢:体温上升期: 尿量明显减少。高热持续期: 皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期: 尿量恢复、大量出汗。(Pathophysiological basis of p

18、revention and treatment for fever) 第五节发热防治的病理生理根底一、发热对机体的利弊利：有利于机体抵抗感染，去除对机体有害的治病因素。 1，从进化上看，2，从临床观观察，3，从机制看增强机体免疫。弊:1, 增大组织消耗，增大器官负担,2, 高热易致代谢旺盛的器官受损，3，高热易致胎儿发育障碍，4，发热使身体很不舒服，甚至致功能障碍，如高热惊厥。二、治疗原那么：(一)、治疗原发病(二)、解热原那么 1. 对一般发热不急于解热 2. 以下情况应及时解热:高热，心脏病患者，妊娠期妇女,恶性肿瘤患者 3. 解热措施:药物解热:化学药物、激素、中药; 物理降温: 冷敷、酒精擦浴(三)、退热药物设计原那么 1、抑制EP产生。如糖皮质激素。 2、抑制中枢介质PGs的产生。如阿司