分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗

1、3推荐级别建议涵义A强力推荐循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊C推荐基于专家意见D反对基于专家意见E反对循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利F强力反对循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判推荐级别推荐条款BDTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。ADTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。ATSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH 抑制目标调整，存在个体差异。BL-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4应当清晨空腹顿服

2、。AL-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。主要内容主要内容2012年中国卫生部统计报告甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第3位2011年北京：甲状腺癌患病率9年间增长了225.2%2010年上海：甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第5位美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位1. Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.2. 2011年度北京市卫生与人群健康状况报告3. 2010年度上海市恶性肿瘤报告4. 2010年韩国国民癌症统计报告5. Davies L, et al.

3、JAMA, 2006, 295: 2164-2167.乳头状癌，88%滤泡状癌，9% 分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均随访16.6年，共有359例患者复发，总复发率为23.5%。23.5%17.8%7.5%051015202530总复发率局部复发率转移复发百分比（%）6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，

4、初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。TSH中位值对甲状腺癌复发的风险比（中位值对甲状腺癌复发的风险比（HR） 对1986年2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存分析对测得4个以上TSH值的患者数据进行分析单个协变量单因素分析单个协变量单因素分析 显著变量逐步分析显著变量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.07.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95） 降低DTC复发率 改善DTC患

5、者生存率 提高患者生存质量影响DTC预后TSH抑制治疗 抑制TSH水平正常低限或低限以下检测不到 抑制DTC细胞生长避免复发降低死亡率8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。主要内容6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463. 数据来自Mazzaferri EL等的综述，对等的综述，对1501名名DTC患者初始治疗后，平均随访患者初始治疗后，平均随访1

6、6.7年。年。 对随访数据进行分析，获得不同治疗队列的癌症复发率。获得不同治疗队列的癌症复发率。9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.随访时间（年）生存率 1987年2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究 TSH抑制治疗队列（n=1548）和其他队列（n=1388）P0.00010.01.02.05.010.0Mazzaferri, 1994Pujol, 1996Cooper, 1998Crile, 1971Young, 1980Wanebo, 1981Cady, 1983Rossi,

7、1988Sanders, 1995Esik, 1997所有研究结合: RR=0.73；P0.05风险比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ, et al. Ann Med. 2002; 34: 554-564.TSH控制目标时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行患者进行随随访访，平均平均随访时间随访时

8、间95个个月月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.P=0.01TSH控制目标II期患者随访时间(年)生存率9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率P0.0001TSH控制目标随访时间(年)生存率19872001年美国和加拿大的11个研究

9、中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.P0.0001u TSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18% 。u TSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率。u TSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。u TSH 0.1mU/L显著延长无复发生存时间。主要内容初始期治疗随访期治疗手术1年2年3年n年治疗时机治疗目标药物选择给药剂量DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。12. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;

10、19(10): 1053-1059.随访时间（年）生存率P0.0001 基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标。低危组符合以下全部条件者 无局部或远处转移 所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除 肿瘤没有侵犯周围组织 肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯 如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者 初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯 有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取 肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者 肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官

11、肿瘤未能完整切除，术中有残留 伴有远处转移 全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高 有甲状腺癌家族史低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病复发风险高

12、中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危TSH控制目标II期患者9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率随访时间(年)生存率P0.0001TSH控制目标9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.随访时间(年)生存率P0.0

13、00119872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率TSH控制目标1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行患者进行随访随访，平均平均随访时间随访时间95个个月月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）P=0.01

14、 高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH 0.10.5 mU/L1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.13.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803. 高中危：TSH0.1mU/L 低危： TSH0.1mU/Lp 复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗的风险高低，TSH控制目标始终0.1mU/L，需定期评价心血管和骨骼系统情况p 复发风险低危者，根据TSH抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险

15、高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.1mU/L0.51.0mU/L低危0.1mU/L0.10.5mU/L DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O人体自身激素人体自身激素分子结构分子结构(T4)L-T4分子结构分子结构14.Piantanida E, et al. Current Cancer Therapy Reviews, 2009, 5, 296-302.L-T4口服制剂与内源性T4结构几乎完全一致干甲状腺片甲状腺激素和T3/T4比例不稳定，会导致TSH 波动双风险分层TSH抑制目标L-T4目标

16、剂量 TSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整，存在个体差异。*甲状腺已完全清除者 L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨空腹顿服。患者起始剂量年轻患者g/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*起始剂量TSH检测剂量调整目标剂量 L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。起始剂量4周8周未达标调整剂量TSH达标1年内TSH2年内5年内1次/2-3个月1次/3-6个月1次/6-12个月药物或食物间隔时间维生素、补品1小时含铁、含钙2小时豆类、奶类4小时消胆胺、降脂树脂12小时

17、u 治疗时机：DTC患者术后应给予TSH抑制治疗。u 治疗目标： DTC复发风险高中危者TSH0.1mU/L。 DTC复发风险低危者TSH 0.1 0.1mU/L。 应将TSH抑制至最大可耐受程度。u 药物选择：DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。u 给药剂量：L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整。L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。持续时间治疗目标6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。

18、DTC手术术后5年术后10年TSH抑制治疗长期随访 TSH达标情况 心血管系统 骨骼系统15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44. 1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。III、IV期乳头状癌患者生命表分析。P=0.03随访天数无疾病进展率（%） 1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。、期乳头状癌患者生命表分析。随访天数无疾病进展率（%）15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998,

19、 8(9):737-44. 单中心、公开、随机对照试验：将DTC患者分为A组TSH0.01U/ml（n=218）和B组TSH0.45.0U/ml（n=215），再根据AMES将每组患者分为高危组和低危组。 结果显示：低危DTC患者TSH0.01U/ml时，无病生存率并未显著升高。16.Sugitani I, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 45764583.首次术后时间（年）无病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.1

20、3.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803.危险分层高中危肿瘤持续存在TSH0.1mU/LTSH0.1mU/L无肿瘤TSH 0.10.5 mU/L TSH0.1mU/L低危TSH正常下限水平TSH正常下限水平p TSH抑制治疗的副作用风险为高中危者，应将TSH抑制至接近达标的最大可耐受程度p TSH抑制治疗需持续 5 10年p 5 10年后无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗（生理剂量，TSH在正常范围）双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.10.5mU/L1.

21、02.0mU/L低危0.1mU/L0.52.0mU/Lu 术后TSH抑制治疗应持续510年。u 随访期，DTC复发风险高中危患者应尽可能将TSH长期控制在0.1mU/L水平。u 随访期，DTC复发风险低危患者TSH控制在0.52.0mU/L。u 应动态评估TSH抑制治疗副作用风险。主要内容动态观察 TSH达标情况 患者危险分层及时 调整L-T4剂量监控 TSH抑制治疗副作用及时 预防和治疗23开始治疗达标期1次/4周达标后1年内1次/23个月达标后2年内1次/36个月达标后5年内1次/612个月TSH长期抑制 骨骼系统 骨质疏松症 骨折血清钙/磷 骨转换生化标志物 24小时尿钙/磷 BMD测定 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。 骨矿化状态 绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间应接受OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗。OP初级预防 确保钙摄入：1000mg/d 补充维生素D：400800U（1020g）/d抗OP治疗 维生素D：8001200U（2030g）/d 联合用药：酌情选