医学免疫学课件：第二十章 肿瘤免疫

1、肝癌肝癌宫颈癌宫颈癌肺癌肺癌黑色素瘤黑色素瘤l据估计现在每年全世界新发恶性肿据估计现在每年全世界新发恶性肿病例约病例约10001000万，每年因患恶性肿瘤万，每年因患恶性肿瘤死亡死亡600600万人；到万人；到20252025年，全球每年，全球每年新发的恶性肿瘤病例将有可能达年新发的恶性肿瘤病例将有可能达到到20002000万，每年因恶性肿瘤而死亡万，每年因恶性肿瘤而死亡的病例将达的病例将达12001200万。万。健康的头号杀手健康的头号杀手 l据我国卫生部统计，我国恶性肿据我国卫生部统计，我国恶性肿瘤死亡占全部人口死亡的瘤死亡占全部人口死亡的17.917.9，仅次于心脑血管病导致的人口死仅次

2、于心脑血管病导致的人口死亡。亡。我国新发肿瘤每年我国新发肿瘤每年200200万万 死亡死亡140140万万 研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答，机体的免疫功能与肿瘤发疫应答，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展和转归的相互关系以及肿生、发展和转归的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学瘤的免疫诊断和免疫防治的科学机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总称免疫的总称肿瘤细胞具有异物性肿瘤细胞具有异物性u 炎症炎症肿瘤细胞出现单个核细胞浸润肿瘤细胞出现单个核细胞浸润u 理化因素理化因素- -诱导出肿瘤诱导出肿瘤已经明确的问题已经明确的问题肿

3、瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤免疫理论基础肿瘤免疫理论基础u 机体免疫系统机体免疫系统持续监视持续监视体内细胞体内细胞u 正常细胞发生异常转化的初期以及进正常细胞发生异常转化的初期以及进 一步恶变为肿瘤细胞（临床症状前）一步恶变为肿瘤细胞（临床症状前）u 细胞免疫机制细胞免疫机制识别并杀伤这些异常识别并杀伤这些异常 的细胞克隆的细胞克隆whywhy？肿瘤患者的免疫监视肿瘤患者的免疫监视 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen）指细胞癌变过程中出现指细胞癌变过程中出现的新抗原或过度表达物的新抗原或过度表达物质的总称质的总称关键：寻找、鉴定肿瘤抗原（靶）关键：寻找、鉴定肿瘤抗原（靶） McAb T细胞

4、细胞u新抗原新抗原u过度表达抗原过度表达抗原抗原特抗原特异性异性CTLCTL克克隆隆发现了发现了多种特多种特异性异性肿瘤抗肿瘤抗原原理原原理 肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原产生的分子机制u新的蛋白质或多肽新的蛋白质或多肽u修饰或突变修饰或突变u隐蔽表位暴露隐蔽表位暴露u膜蛋白异常共表达或聚集膜蛋白异常共表达或聚集u胚胎性抗原或分化抗原异常表达胚胎性抗原或分化抗原异常表达- -根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类 一、肿瘤抗原的特异性分类一、肿瘤抗原的特异性分类 u肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen,TSA） u肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor

5、 Associated Antigen,TAA） 指只存在于某种肿瘤细胞指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞表面而不存在于正常细胞上的上的新抗原新抗原。又称为肿瘤。又称为肿瘤特异性移植抗原（特异性移植抗原（TSTATSTA）是指在一些肿瘤细是指在一些肿瘤细胞表面成明显高表胞表面成明显高表达，而在正常细胞达，而在正常细胞上呈微量表达的抗上呈微量表达的抗原分子原分子 二、肿瘤抗原的诱发因素和进展分类二、肿瘤抗原的诱发因素和进展分类 u自发性自发性 人类大多数人类大多数 -癌基因产物癌基因产物 -异常表达的组织蛋白异常表达的组织蛋白 CT抗原抗原 -胚胎抗原胚胎抗原 AFP -组织特异性分化

6、抗原组织特异性分化抗原 CD10CD20u理化因素诱发理化因素诱发u病毒诱发病毒诱发同一个体小鼠同一个体小鼠 TSTA同品系小鼠同品系小鼠化学致癌剂化学致癌剂肿瘤抗原肿瘤抗原 无交叉反应无交叉反应 特异性强、免疫原性弱、个体特异性特异性强、免疫原性弱、个体特异性豚鼠豚鼠大鼠大鼠小鼠小鼠TAA 病毒病毒肿瘤抗原肿瘤抗原 有交叉反应有交叉反应 无多样性、无个体特异性无多样性、无个体特异性 部分肿瘤相关病毒部分肿瘤相关病毒 肿瘤肿瘤 病毒病毒 人类原发性肝癌人类原发性肝癌 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV） 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCVHCV）人类宫颈癌人类宫颈癌 人乳头状瘤病毒（人乳

7、头状瘤病毒（HPVHPV） 单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSVHSV）卡氏肉瘤卡氏肉瘤 人疱疹病毒人疱疹病毒-8 -8 人鼻咽癌和人鼻咽癌和BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 EBEB病毒（病毒（EBVEBV）成人成人T T细胞白血病细胞白血病 人类嗜人类嗜T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒 人人T T细胞白血病细胞白血病、型病毒型病毒小鼠乳腺癌小鼠乳腺癌 动物动物B B型逆转录病毒型逆转录病毒禽类和哺乳类白血病、肉瘤禽类和哺乳类白血病、肉瘤 动物动物C C型逆转录病毒型逆转录病毒u特异性（适应性）抗肿瘤免疫特异性（适应性）抗肿瘤免疫u非特异性（固有性）抗肿瘤免疫非特异性（固有性）抗肿瘤

8、免疫- -细胞免疫细胞免疫 主要机制主要机制( (关键）关键）- -体液免疫体液免疫CTLCTL一、适应性免疫一、适应性免疫CD8+TCD8+T细胞（细胞（CTLCTL）- -直接杀伤直接杀伤 穿孔素穿孔素 颗粒酶颗粒酶- -间接杀伤间接杀伤 IFN-IFN-、 TNFTNF FasL/Fas FasL/Fas - -细胞因子作用细胞因子作用 TNF-TNF-、IFN-IFN- IL-2 IL-2、IL-4IL-4、IL-5 IL-5 - -激活激活NKNK细胞、巨噬细胞杀伤细胞、巨噬细胞杀伤- -辅助增强辅助增强CD8+CTL CD8+CTL IL-2IL-2-CD4+CTL-CD4+CTL

9、作用作用- -维持肿瘤记忆维持肿瘤记忆CD4+TCD4+T细胞细胞 2.2.体液免疫应答体液免疫应答 u激活补体系统溶解肿瘤激活补体系统溶解肿瘤uADCCADCC效应效应u调理作用调理作用u封闭作用封闭作用u干扰肿瘤细胞的粘附作用干扰肿瘤细胞的粘附作用巨噬细胞巨噬细胞 NKNK细胞细胞 T T细胞细胞 细胞毒细胞毒 CKsCKsu提呈肿瘤抗原提呈肿瘤抗原诱导特异性免疫应诱导特异性免疫应答答u溶酶体酶、溶酶体酶、NONO直接杀伤直接杀伤u间接杀伤：间接杀伤：TNFTNF、IFNIFN、IL-2IL-2uADCCADCC效应、调理作用效应、调理作用u非特异吞噬、杀伤非特异吞噬、杀伤补体的溶细胞补体

10、的溶细胞 CRPCRP促促MBLMBLu穿孔素和颗粒酶穿孔素和颗粒酶u间接杀伤：间接杀伤：TNFTNF、ILILuADCCADCC效应效应uLAK IL-2LAK IL-2、IL-12IL-12（一）与肿瘤细胞有关的因素（一）与肿瘤细胞有关的因素（二）与宿主免疫系统有关的因素（二）与宿主免疫系统有关的因素宿主免疫功能低下、免疫耐受宿主免疫功能低下、免疫耐受宿主宿主APCAPC功能低下或缺陷功能低下或缺陷u肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失u肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变u肿瘤细胞表面抗原被覆盖肿瘤细胞表面抗原被覆盖u肿瘤抗原加工、

11、处理、提呈及激活障碍肿瘤抗原加工、处理、提呈及激活障碍u肿瘤细胞产生调节性细胞因子抑制肿瘤细胞产生调节性细胞因子抑制u肿瘤细胞抵抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡肿瘤细胞抵抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡u肿瘤细胞诱导免疫耐受肿瘤细胞诱导免疫耐受 与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测u肿瘤抗原检测肿瘤抗原检测u肿瘤抗体检测肿瘤抗体检测u放免成像诊断放免成像诊断！2000年，年，美国国际肿瘤生物治疗年会为此宣布：美国国际肿瘤生物治疗年会为此宣布：生物免疫治疗生物免疫治疗是目前知道的唯一一种是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞有望完全消灭癌细胞的治疗手段。的治疗手段。 激发、增

12、强免疫功能，消灭肿瘤细胞激发、增强免疫功能，消灭肿瘤细胞优势：特异性优势：特异性主动免疫治疗主动免疫治疗 被动免疫治疗被动免疫治疗u过继细胞过继细胞 LAKLAK、TILTIL、CIKCIKu抗肿瘤抗体抗肿瘤抗体 药物、毒素、核素、酶药物、毒素、核素、酶u瘤苗（治疗）瘤苗（治疗）uCKCK和共刺激分子和共刺激分子肿瘤抗原的分类和特征（掌握）肿瘤抗原的分类和特征（掌握） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（掌握）机体对肿瘤抗原的免疫应答（掌握）肿瘤的免疫逃逸机制（掌握）肿瘤的免疫逃逸机制（掌握） 肿瘤免疫诊断和免疫治疗（了解）肿瘤免疫诊断和免疫治疗（了解） SUMMARY谈谈肿瘤抗原寻找方案有哪些？谈谈肿瘤抗原寻找方案有哪些？如何才能有效阻断或干扰肿瘤的如何才能有效阻断或干扰肿瘤的免疫逃逸机制？免疫逃逸机制？ 思考题思考题癌基因异常表达与肿瘤的关系癌基因异常表达与肿瘤的关系癌基因癌基因 相关的肿瘤类型相关的肿瘤类型c-myc早幼粒细胞白血病、大肠癌、胃癌等早幼粒细胞白血病、大肠癌、胃癌等n-myc视神经细胞瘤、小细胞肺癌、视网膜母视神经细胞瘤、小细胞肺癌、视网膜母细