胰岛素的发展

1、 胰岛素的发展胰岛素的发展生物制药报告生物制药报告吕瀛、戴亚鑫、周增军、迟梦蝶吕瀛、戴亚鑫、周增军、迟梦蝶胰岛素与诺贝尔奖1921年加拿大人年加拿大人Banting和和C.H.Best发现并提取出具有活力的胰发现并提取出具有活力的胰岛素，由此获得了岛素，由此获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。年的诺贝尔生理学或医学奖。1969年，年，Hodgkins利用利用X-射线衍射法测定了胰岛素的三维立体结射线衍射法测定了胰岛素的三维立体结构获得诺贝尔化学奖。构获得诺贝尔化学奖。1965年中国科学院最早成功合成结晶牛胰岛素牛胰岛素，这是中年中国科学院最早成功合成结晶牛胰岛素牛胰岛素，这是中国人离诺贝尔

2、奖最近的一次。国人离诺贝尔奖最近的一次。1955年英国人年英国人Sanger完成了胰岛素的全部测序工作，获得全部氨完成了胰岛素的全部测序工作，获得全部氨基酸序列，由此获得基酸序列，由此获得1958年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。 胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 1923 动物胰岛素动物胰岛素1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1987 1987 人胰岛素人胰岛素1996 1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 1946 N

3、PH 胰岛素胰岛素1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素到1987第一支人胰岛素问世，并于同年应用于人，因为与人的天然胰岛素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低。从动物胰岛素到人胰岛素是胰岛素历史的极大进步，之后动物胰岛素时代终结。动物胰岛素动物胰岛素自牛胰腺提取而来，分子结构有三自牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。 自猪胰腺提取而来，分子中仅有一自猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰效比牛胰岛素

4、好，副作用也比牛胰岛素少。岛素少。 水肿水肿 过敏反应过敏反应 注射局注射局 部硬结部硬结 高、低血高、低血 糖反复发生糖反复发生 胰岛素胰岛素 耐药耐药唯一优点：唯一优点：价格便宜价格便宜 免疫反应免疫反应动物胰岛素动物胰岛素合成人胰岛素合成人胰岛素将猪胰岛素第将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。合成人胰岛素。用生物工程技术，获得的高纯度的用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物利活性与人体本身的胰顺序及生物利活性与人体本身的胰岛素完全相同。岛素完

5、全相同。现阶段临床最常使用胰岛素人胰岛素的局限性人胰岛素的局限性 生理性的胰岛素分泌模式生理性的胰岛素分泌模式进餐后胰岛素的快速分泌进餐后胰岛素的快速分泌作用曲线平缓，无明显的作用高峰，维作用曲线平缓，无明显的作用高峰，维持稳定的、可预测的基础胰岛素水平持稳定的、可预测的基础胰岛素水平 人胰岛素的局限人胰岛素的局限不能模拟生理性胰岛素分泌模式不能模拟生理性胰岛素分泌模式可溶性人胰岛素需要餐前可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射，分钟注射， 患者依从性差患者依从性差低血糖风险高低血糖风险高胰岛素类似物胰岛素类似物由于其药代动力学特点与进餐后人体内由于其药代动力学特点与进餐后人体内源性胰岛素分泌十分

6、相似，故能够很好源性胰岛素分泌十分相似，故能够很好地控制当餐后血糖而且不容易发生低血地控制当餐后血糖而且不容易发生低血糖。特别适合于胰岛素泵治疗。糖。特别适合于胰岛素泵治疗。 药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现，每药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现，每日注射一次药效能够维持日注射一次药效能够维持24小时，可以很好小时，可以很好地模拟正常基础胰岛素的分泌，并且低血糖地模拟正常基础胰岛素的分泌，并且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传统的中、长效胰岛素。统的中、长效胰岛素。 ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTy

7、rLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro Asp诺和锐诺和锐 的结构特点的结构特点门冬氨酸门冬氨酸诺和锐诺和锐 更好的模拟餐时胰岛素分泌更好的模拟餐时胰岛素分泌0 01010202030304040505060607070060006000900090012001200150015001800180021002100240024000300030006000600胰岛素胰岛素

8、 (mU/l) (mU/l)生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌( (平均值平均值) )皮下注射诺和锐皮下注射诺和锐 + + NPHNPH模拟生理性胰岛模拟生理性胰岛素分泌素分泌进餐进餐一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐诺和锐诺和锐 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 保持保持2424小时良好血糖控制小时良好血糖控制一天的时刻一天的时刻血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mmol/l) (mmol/l) 晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐0 08 810101212141416161818060006001200120018001800240024000600诺和锐诺和锐 可溶性人胰

9、岛素可溶性人胰岛素组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物- -诺和锐诺和锐 30303030% %诺和锐诺和锐 30303030% %人胰岛素人胰岛素30R30R双相混悬双相混悬: :诺和锐诺和锐3030包含包含30%30%快速起效的快速起效的门冬胰岛素和门冬胰岛素和70%70%长效的鱼精长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素蛋白结合的门冬胰岛素门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平，减少低提供基础胰岛素水平，减少低血糖事件发生血糖事件发生诺和锐诺和锐 30 30 更好的模拟生理性胰岛素分泌更好的模拟生理

10、性胰岛素分泌精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素诺和锐诺和锐 3030胰岛素类似物胰岛素类似物 未来的希望未来的希望 胰岛素类似物克服了基因合成人胰岛素的缺陷，让患者可更安全地血糖达标胰岛素给药方式的发展胰岛素给药方式的发展一种新的注射给药方式一种新的注射给药方式:NIS泵泵 通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰岛素的装置。它模拟人体健康胰腺分泌胰岛素的生理模式。俗称“人工胰腺人工胰腺”。 维持血液中维持血液中INS水平水平 缩短控制高血糖的时间缩短控制高血糖的时间 减少低血糖发生，减少低血糖发生， 减轻病人多次皮

11、下注射减轻病人多次皮下注射INS的痛苦的痛苦 INS泵是强化治疗的最佳手段泵是强化治疗的最佳手段口服给药：由于采用了包裹的方法来保护胰岛素制口服给药：由于采用了包裹的方法来保护胰岛素制剂，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分剂，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。肺部给药：巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡、丰富的肺部给药：巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除速率等，这些良好的生理环境为蛋白多肽的慢的清除速率等，这些良好的生理

12、环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。吸收提供了有利条件。眼部给药：眼部给药：INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环两达到降糖效果。一般眼内容量少，入体循环两达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作作用时间短，生物利用度低因此人们致力于研究能延用时间短，生物利用度低因此人们致力于研究能延长长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小的滴眼剂。作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小的滴眼剂。鼻腔给药黏膜内血管丰富黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中鼻腔给药黏膜内血管丰富黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中少，减少了少，减少了INS被酶破坏失活。提高了药物的生物利用度。被酶破坏失活。提高

13、了药物的生物利用度。许多药物动力学研究表明，鼻黏膜吸收许多药物动力学研究表明，鼻黏膜吸收INS的机制与体内内的机制与体内内源性的源性的INS释放极为相似，为鼻腔释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。给药提供了理论依据。鼻腔给药需要加入吸收促进剂才能增加吸收效果鼻腔给药需要加入吸收促进剂才能增加吸收效果口服给药、局部给药口服给药、局部给药胰岛素肺部吸入制剂胰岛素肺部吸入制剂-Exubera辉瑞、万安特以及辉瑞、万安特以及Nektar 共同研发共同研发于于2006.1.27被被FDA批准批准一种作用快的胰岛素干粉吸入剂一种作用快的胰岛素干粉吸入剂适用于餐前给药，其胰岛素吸收具适用于餐前给药

14、，其胰岛素吸收具 有速效化的特征有速效化的特征 人类摆脱注射痛苦的脚步永不停止，非人类摆脱注射痛苦的脚步永不停止，非注射胰岛素是一个发展方向，目前全球大企注射胰岛素是一个发展方向，目前全球大企业争相研发非注射胰岛素，谁事先占领非注业争相研发非注射胰岛素，谁事先占领非注射器胰岛素市场，谁是糖尿病治疗的领跑者，射器胰岛素市场，谁是糖尿病治疗的领跑者，谁是市场的赢家。谁是市场的赢家。中国胰岛素市场状况 据世界卫生组织统计，据世界卫生组织统计，20112011年全球糖尿病患者年全球糖尿病患者2.82.8亿，在中国，亿，在中国，这一数字已突破这一数字已突破92009200万万人，发病率达到人，发病率达到

15、10%10%，同时由于老龄化等因素，同时由于老龄化等因素，国内还有国内还有90009000多万的潜在糖尿病患者。加之中国糖尿病患者整体治疗多万的潜在糖尿病患者。加之中国糖尿病患者整体治疗率不足三成，且人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病患者人均使率不足三成，且人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病患者人均使用量的用量的0.8%0.8%，所以中国胰岛素市场潜力巨大。，所以中国胰岛素市场潜力巨大。 放眼全球，胰岛素作为最重要的糖尿病治疗药物，在过去放眼全球，胰岛素作为最重要的糖尿病治疗药物，在过去5 5年中年中取得了取得了14%14%的复合增长率，的复合增长率，20102010年已达到年已达到145

16、145亿亿美元的销售额。但胰美元的销售额。但胰岛素市场高度集中于三巨头诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特，三家公岛素市场高度集中于三巨头诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特，三家公司占全球胰岛素司占全球胰岛素90%90%以上的市场份额。以上的市场份额。 在中国，在中国，20102010年全国胰岛素产品的销售额达年全国胰岛素产品的销售额达6060亿亿元，每年增长元，每年增长率超过率超过20%20%。与全球市场格局相符的是，国内胰岛素市场亦几乎由上。与全球市场格局相符的是，国内胰岛素市场亦几乎由上述三巨头垄断，在牢牢把持述三巨头垄断，在牢牢把持90%90%以上的胰岛素市场份额的前提下，三以上的胰岛素市场份额的前

17、提下，三巨头在华的抢夺已经加速向基层市场渗透，留给国内企业的市场空间巨头在华的抢夺已经加速向基层市场渗透，留给国内企业的市场空间十分有限。十分有限。 全球第一个生全球第一个生产甘精胰岛素类似产甘精胰岛素类似物的企业，物的企业，2008年年占中国胰岛素类似占中国胰岛素类似物市场的物市场的36.1%。 来得时来得时 (甘精甘精胰岛注射液），在胰岛注射液），在2010年在华销量增年在华销量增长了长了47%，达到，达到7亿亿元。元。 全球胰岛素全球胰岛素行业的龙头，也行业的龙头，也是中国胰岛素行是中国胰岛素行业的龙头；业的龙头；2008年诺和诺德占中年诺和诺德占中国重组人胰岛素国重组人胰岛素市场的市场

18、的83.4%，占中国胰岛素类占中国胰岛素类似物市场的似物市场的52.2%。 第二位进入中国胰第二位进入中国胰岛素市场的医药巨头，岛素市场的医药巨头，2008年占中国重组人胰年占中国重组人胰岛素市场的岛素市场的12.3%，占，占中国胰岛素类似物市场中国胰岛素类似物市场的的7.7%；礼来还进一步；礼来还进一步加紧布局中国市场，加紧布局中国市场，2009年投资超过年投资超过4000万美元在苏州进行胰岛万美元在苏州进行胰岛素扩建工程。素扩建工程。通化东宝 1998年成功研制出具有中国独立知识产权的高科技制年成功研制出具有中国独立知识产权的高科技制剂药品剂药品“甘舒霖甘舒霖”，填补了国内空白，使中国继美

19、国、丹，填补了国内空白，使中国继美国、丹麦之后成为世界上第三个能生产基因重组人胰岛素、第二麦之后成为世界上第三个能生产基因重组人胰岛素、第二个能生产甘精胰岛素的国家个能生产甘精胰岛素的国家 。 中国最大的重组人胰岛素生产厂家；中国最大的重组人胰岛素生产厂家；2010年通年通化东宝胰岛素原料药产能为化东宝胰岛素原料药产能为3000公斤，胰岛素制剂公斤，胰岛素制剂产能为产能为7000万瓶。万瓶。甘李药业 公司企业规模小，历史不过十几年，产品单一，但公司企业规模小，历史不过十几年，产品单一，但凭借他的杀手锏足以与三大巨头分庭抗礼。凭借他的杀手锏足以与三大巨头分庭抗礼。 它是目前唯一能够生产第三代胰岛

20、素的国内企它是目前唯一能够生产第三代胰岛素的国内企 业，自主研发的生物合成人胰岛素及其类似物的知业，自主研发的生物合成人胰岛素及其类似物的知 识产权已在全球识产权已在全球20多个国家进行了专利注册，因此多个国家进行了专利注册，因此 有很大的发展空间。有很大的发展空间。江苏万邦 在国家提高猪胰岛素标准后在国家提高猪胰岛素标准后,江苏万邦由于拥有较先进江苏万邦由于拥有较先进的猪胰岛素纯化技术而成为国内猪胰岛素及原料的主要供的猪胰岛素纯化技术而成为国内猪胰岛素及原料的主要供应商。应商。 2009年，江苏万邦在中国动物胰岛素市场上的年，江苏万邦在中国动物胰岛素市场上的占有率超过占有率超过80%，另外，万邦制药生产的动物胰岛素，另外，万邦制药生产的动物胰岛素已进入国家基本药物目录。已进入国家基本药物目录。联邦制药 在联邦制药，每年投入的科研经费占公司利润的大半。在