晶型研究方法实用教案

1、据统计在美国药典（30版）中，规定了晶型检查的药物品种(pnzhng)193种。在欧洲药典（5版）中规定了晶型检查的品种(pnzhng)共103种。而在中国药典（2005版）中，规定了晶型检查的品种(pnzhng)有2种，仅占总数的0.3%。说明在我国晶型质量控制的手段明显滞后。第1页/共25页第一页，共26页。提 纲 1. 什么是晶体、多晶型？ 2. 多晶型研究(ynji)对药物开发的重要性？ 3. 多晶型的主要分析手段？第2页/共25页第二页，共26页。什么(shn me)是晶体、多晶型？第3页/共25页第三页，共26页。晶体(jngt)晶体：是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体

2、物质。也可以这样定义(dngy)：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体。非晶体：指组成物质的分子（或原子、离子）不呈空间有规则周期性排列的固体。它没有一定规则的外形，如玻璃(b l)、松香、石蜡等。第4页/共25页第四页，共26页。多晶型多晶型概念：同一物质概念：同一物质(wzh)(wzh)存在的多种晶型。不同晶型之间结晶物存在的多种晶型。不同晶型之间结晶物质质(wzh)(wzh)晶格内分子的排列形式不同晶格内分子的排列形式不同 多晶型形成(xngchng)的示意图 命名：通常是以发现的先后顺序来表示命名：通常是以发现的先后顺序来表示, , 、或或a a、b b 、c c；名称；名称(mng

3、chng)(mngchng)与晶型的特征常数无关与晶型的特征常数无关形成：形成： 1.分子形状的不规则导致 不同的晶型 2.分子中共价键的旋转，键角的变化导致不同部位的作用力不一样 第5页/共25页第五页，共26页。日常生活中的多晶型现象日常生活中的多晶型现象(xinxing) 雪花(xuhu) 金刚石和石墨第6页/共25页第六页，共26页。日常生活中的多晶型现象日常生活中的多晶型现象(xinxing)第7页/共25页第七页，共26页。药物药物(yow)实例实例第8页/共25页第八页，共26页。多晶型研究(ynji)对药物开发的重要性第9页/共25页第九页，共26页。药物药物(yow)多晶型研

4、究的重要性多晶型研究的重要性 公司(n s)：美国雅培 药名：利托那韦（Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失上亿美元第10页/共25页第十页，共26页。 药物(yow)分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物(yow)分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物(yow)的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物(yow)晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物(yow)延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型

5、变化而导致药物(yow)被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物(yow)晶型研究和药物(yow)固态研发在制药业具有举足轻重的意义。第11页/共25页第十一页，共26页。1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南。3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个(y )至关重要的策略

6、，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。 总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。第12页/共25页第十二页，共26页。多晶型的主要(zhyo)分析手段第13页/共25页第十三页，共26页。药物药物(yow)晶型的化学分析手段晶型的化学分析手段 1. Liquid NMR 2. Mass spectroscropy 3. Titration 4. GC 5. HPLC第14页/共25页第十四页，共26页。药物晶型的物理分析药物晶型的物理分析(fnx)手段手段 1. X-ra

7、y diffraction(powder and single crystal) 2.Thermal methods (DSC/TGA.) 3.Solid state NMR 4.Raman/IR 5.Melting point / Microscope method 第15页/共25页第十五页，共26页。 单晶衍射 单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在(

8、cnzi)一定困难。第16页/共25页第十六页，共26页。 粉末衍射 粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机(su j)的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 第17页/共25页第十七页，共26页。热分析法 不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异

9、。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括(boku)差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。第18页/共25页第十八页，共26页。 差示扫描量热法（DSC） DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用-Al2O3）之间的能量(nngling)差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。 热重分析法（ TGA） TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂

10、的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。第19页/共25页第十九页，共26页。 核磁共振法 不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13CNMR谱图不同，通过(tnggu)对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过(tnggu)与已知晶型的13CNMR比较，也可获得测试样品的具体晶型。尤其是近年来出现的固态13CNMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率

11、的13CNMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13CNMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。第20页/共25页第二十页，共26页。红外光谱红外光谱(gungp)(gungp) 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减(shui jin

12、)全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法。第21页/共25页第二十一页，共26页。拉曼光谱拉曼光谱 在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势。 拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种(y zhn)延伸。第22页/共25页第二十二页，共26页。熔点熔点(rngdin)法和热台显微镜法法和热台显微镜法 药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细

13、管法和熔点测定仪方法外，热载台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步(chb)判定药物是否存在多晶现象。部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步(chb)检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。第23页/共25页第二十三页，共26页。总结(zngji) 上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的性质，因此(ync)，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。第24页/共25页第二十四页，共26页。谢谢您的观看(gunkn)！第25页/共25页第二十五页，共26页。NoIm