出血性与血栓性疾病诊断和治疗

1、1会计学出血性与血栓性疾病诊断和治疗出血性与血栓性疾病诊断和治疗初期止血机制初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFECSEBoneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.XaIIVIIa组织因子组织因子Ca2+XIa内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性可溶性纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+VII凝血酶凝血酶IIaIXaVI

2、IIaCa2+PL活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纤维结合蛋白，纤维结合蛋白，CollColl：胶原，胶原，EcEc：内皮细胞）内皮细胞）粘附粘附 SZ 1 GPIX 中国科学中国科学1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中国科学中国科学1986, Blood 1987聚集聚集 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志中华内科杂志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志中华血液杂志 1987 活化活化 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev

3、. Fr. Hematol.1990 （一）遗传性血管壁功能异常：（一）遗传性血管壁功能异常： 遗传性毛细血管扩张症、艾遗传性毛细血管扩张症、艾- -唐氏综合症（唐氏综合症（Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症）综合症） ( (二）二） 血小板异常：血小板异常： 血小板减少血小板减少: : 先天性纯巨核细胞生成障碍先天性纯巨核细胞生成障碍 血小板功能异常血小板功能异常: : 巨大血小板综合征巨大血小板综合征( (BSSBSS, , GPIb-IX-VGPIb-IX-V缺乏缺乏) ) 血小板无力症（血小板无力症（GT, GT, GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa缺乏缺

4、乏） 血管性血友病（血管性血友病（VWD, VWD, VWFVWF异常异常） ( (三三) ) 遗传性凝血功能异常：遗传性凝血功能异常： 血友病血友病A A、血友病、血友病B B、( (血管性血友病血管性血友病) ) 因子因子V V缺乏症、因子缺乏症、因子X X缺乏症、因子缺乏症、因子VIIVII缺乏症、缺乏症、 先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIIIXIII缺缺乏症等乏症等 ( (四四) ) 遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性纤维蛋白溶解亢进： 遗传性遗传性2-PI2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症制物缺乏症遗传性出血

5、性疾遗传性出血性疾病病 GPIIb-IIIa content（SZ-21） DFFND: daughterF: fatherN: normalNormal alleleMet Ala Phe Leu ArgATG GCC TTC CTT CGA Mutant alleleMet Ala Phe Leu StopATG GCC TTC CTT TGARuan C, et al: 25th Congress of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162血小血小 板板GPIIbGPIIIa29 种种 GPIIb 基因缺陷基因缺陷21 种种

6、GPIIIa 基因缺陷基因缺陷R584XHot spot国际血栓与止血大会资料国际血栓与止血大会资料国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变v 血管性血友病是由于血管性血友病是由于VWFVWF质或量异常导致的一类质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病遗传性出血性疾病v 发病率：发病率： 23 23110/110/百万人口百万人口v 出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIIIVIII浓度降低浓度降低v 出血症状具有异质性出血症状具有异质性v VWFVWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，是由血管内皮细胞和巨

7、核细胞合成， VWFVWF 多多聚体分子量大小聚体分子量大小500 kDa500 kDa到到20,000 20,000 kDakDa，血浆浓血浆浓度为度为 7-10 7-10 g/mlg/mlv VWF VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁介导血小板黏附于损伤的血管壁. .v VWF VWF 是凝血因子是凝血因子VIIIVIII载体，稳定和保护因子载体，稳定和保护因子VIIIVIII. .病例病例2 2, , 病例病例1 1 VWFVWF多聚物，血小板黏附多聚物，血小板黏附 能力能力下降下降VWFVWF多聚物，与血小板多聚物，与血小板VWFVWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降多聚物分布正常

8、，血小板黏附能力下降VWFVWF多聚物分布正常，多聚物分布正常，(1992-1995) (1995-1999) 1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6% 3型 20分钟分钟 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3 (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% ,血浆中存在各种分子量的多聚物。血浆中存在各种分子量的多聚物。女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，女性月经增多从月经初潮时即有此现象

9、并可导致缺铁性贫血。有报道，13%13%月经过多妇女的病因为月经过多妇女的病因为VWDVWD。部分女性部分女性VWDVWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症 。 VWDVWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。 20%-25%20%-25%的的VWDVWD产妇可发生延迟性产后出血过多。产妇可发生延迟性产后出血过多。vWFvWF定量测定定量测定(SZ-29,-34)(SZ-29,-34)vWFvWF多聚体凝胶电泳多聚体凝胶电泳(SZ-29)(SZ-29)vWFvWF与因子与因

10、子的结合试验的结合试验vWFvWF与胶原的结合试验与胶原的结合试验血浆血浆VWFVWF多聚物凝胶电泳图多聚物凝胶电泳图VWF多聚物 N 2B 2A1 1， 1-1-去氨基去氨基-8-8-右旋右旋- -精氨酸血管加压素（精氨酸血管加压素（DDAVPDDAVP）2 2， 选用血源性含选用血源性含VWFVWF制剂或重组制剂或重组VWFVWF制剂，制剂， 如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆 。3 3， 抗纤溶药物抗纤溶药物 6-6-氨基己酸和氨甲环酸（氨基己酸和氨甲环酸（tranexamic acidtranexamic acid） ， 局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶局

11、部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶 l经典五联症经典五联症: :微血管性溶血性贫血血小板减少性紫癜l如未及时抢救如未及时抢救, ,病死率病死率90%90%l血浆置换治疗血浆置换治疗, ,病死率可病死率可20%20%l妊娠可诱发本病妊娠可诱发本病。 近年来发现，近年来发现，TTP的发病与的发病与vWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。）活性严重降低有关。l发病率发病率: : 约约4/1004/100万万l多见于成年人多见于成年人, ,尤以女性多见尤以女性多见l 中枢神经系统症状肾脏损害发热VWFVWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13)(VWF-CP,ADAMT

12、S13)SPMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin 1A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats在在ADAMTS家族中该酶排于第家族中该酶排于第13位位Exon/Intron Exon/Intron mutation type mutation type mutation mutation positionposition AAAA domaindomainExon 6Exon 6 missencemissence 577C577CT TR193WR193WMe

13、talloproteaseMetalloproteaseIntron12 Intron12 insertioninsertion1435+2G1435+2GT TSpliceSpliceCysteine-richCysteine-richExon 21Exon 21 missencemissence2708C2708CT TS903LS903LTSP1-5TSP1-5Exon 25 missence3283CTR1095WTSP1-8 The ADAMTS13 mutation discovered in JIHThe ADAMTS13 mutation discovered in JIH内源

14、性凝血途径内源性凝血途径 外源性凝血途径外源性凝血途径 共同凝血途径共同凝血途径接触激活接触激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa组织因子组织因子PLFVIIaTFPITFPICa2+ PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2- PLAT-IIIFIIFIIaFg FM FXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血二期止血( (凝血过程凝血过程) )示意图示意图FXa*FVa* Pc, Ps1. 世界卫生报告世界卫生报告 2001. 日内瓦日内瓦: WHO; 2001.死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病

15、和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉动脉血栓栓子的形成血栓栓子的形成抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应临床应用用 Ticlopidine ,波立维波立维 ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应临床应用用第二代第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVI受体抑制剂受体抑制剂 动物实动物实验验 AjvW

16、2, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实动物实验验 82D6A3, SZ123 “vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物动物实验实验肾上腺素肾上腺素胶原胶原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受体受体GPIIb-IIIa拮抗剂拮抗剂 (Reopro)第一、第二代抗血小板药物的作用机制第一、第二代抗血小板药物的作用机制噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林SZ 1 GPIX Science in China 1986, Blood 1987SZ 2 GPIb Science in China 1986, Blood 1987SZ 2

17、1 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 普莱普莱 (PLAT)单抗单抗 中华内科杂志中华内科杂志 19871987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 Chinese J of Hematology 1987 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1990普莱单抗普莱单抗 (mg/Kg)CFRs抑制率抑制率 “十一五十一五” 863863计划生物和医药技术领域重大项目计划生物和医药技术领域重大项目 疫苗与抗体工程疫苗与抗体工程 抗体抗体临床研究项目临床研究项目(11(11项

18、项) )1. 1. 肿瘤抗体药物肿瘤抗体药物2. 2. 心血管疾病抗体药物心血管疾病抗体药物 抗血小板糖蛋白抗血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抗体抗体 (2006AA02A247) (2006AA02A247) 3. 3. 自身免疫病抗体药物自身免疫病抗体药物抗自身免疫病拮抗剂抗自身免疫病拮抗剂 抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ,Ticlopidine ,波立维波立维 ADPADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro,PLAT GPI

19、Ib-IIIaReopro,PLAT GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVIJAQ1, SZ118 GPVI受体抑制剂受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2, SZ-2 AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIbvWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3, SZ123 82D6A3, SZ123 “vWF-vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症定义：静脉血栓栓塞症定义： 由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传遗传性性

20、分子缺陷或存在分子缺陷或存在获得性获得性血栓形成危险因素引发静脉血栓形成危险因素引发静脉系统血栓栓塞性疾病。系统血栓栓塞性疾病。 静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTEVTE）形式表现，包括深静脉形式表现，包括深静脉血栓形成（血栓形成（DVTDVT）和肺血栓栓塞症（和肺血栓栓塞症（PTEPTE）。）。同一疾病同一疾病, ,不同发病部位不同发病部位, ,不同阶段的不同表不同阶段的不同表现现 VTEVTE的危险因素的危险因素 1 1） 抗凝血酶抗凝血酶III III 缺乏缺乏 7 7）凝血酶原凝血酶原2021020210A A基因突变基因突变2 2）先天性异常纤维蛋白原血症）先天性异常纤维蛋白原血

21、症 8 8）XIIXII因子缺乏因子缺乏3 3）蛋白蛋白C C缺乏缺乏 9 9）纤溶酶原缺乏）纤溶酶原缺乏4 4）蛋白蛋白S S缺乏缺乏 1010）纤溶酶原不良血症）纤溶酶原不良血症5 5）V V因子因子LeidenLeiden突变突变 1111）纤溶酶原激活物抑制）纤溶酶原激活物抑制 （活性蛋白（活性蛋白C C抵抗）抵抗） 12 12）抗心脂抗体综合征）抗心脂抗体综合征6 6）高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症50%10%40%10%50%40%AnticoagulantdeficiencyOther/UnknownOther/UnknownAnticoagulantdeficiencyA

22、PC-R(Genetic defect?)FV LeidenProthrombin G20210AIn Chinese VTEIn Caucasian VTEVTEVTE的危险因素的危险因素 继发性继发性创伤创伤/ /骨折骨折外科手术后外科手术后脑卒中脑卒中肾病综合征肾病综合征中心静脉插管中心静脉插管吸烟吸烟妊娠妊娠/ /产褥期产褥期急性心肌梗死急性心肌梗死恶性肿瘤恶性肿瘤肥胖肥胖长途航空或乘车旅行长途航空或乘车旅行口服避孕药口服避孕药真性红细胞增多症真性红细胞增多症高龄高龄获得性易栓症往往是获得性易栓症往往是遗传性易栓症患者血遗传性易栓症患者血栓事件的诱发因素栓事件的诱发因素几种几种获得性获

23、得性易栓症并存易栓症并存易发生血栓易发生血栓药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. 注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症出血发生率高出血发生率高长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、食与许多药物、食物之间存在相互物之间存在相互作用作用注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减

24、导的血小板减少症少症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需加用华法者需加用华法林林注射时疼痛且不方注射时疼痛且不方便便长期抗凝治疗者需长期抗凝治疗者需加用华法林加用华法林可能增加大出血风可能增加大出血风险险传统抗凝药物传统抗凝药物存在临床使用局限性存在临床使用局限性 诸多临床局限性！诸多临床局限性！普通肝素普通肝素维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂低分子肝素低分子肝素间接间接XaXa因子抑制剂因子抑制剂肠道外给药肠道外给药口服口服肠道外给药肠道外给药肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班

25、 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天，随后给予安慰剂天，随后给予安慰剂全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 30 mg 30 mg 每日两次每日两次1014 1014 天天42008年6月2008年6月n = 4541n = 4541n = 2509n = 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案主要疗效终点主要疗效终点 复合终点复合终点所有DVT (近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点安全性终点 : :大出血临床相关的非大出血2008年