第18章 抗慢性心功能不全药

1、抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药 Drugs For Congestive Heart Failure2心功能不全心功能不全(cardiac insufficiency)(cardiac insufficiency)3充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）左心衰竭左心衰竭 主要为肺淤血及心主要为肺淤血及心排血量降低排血量降低 临床上最常见临床上最常见4右心衰竭右心衰竭主要为体循环淤血的表现主要为体循环淤血的表现53. . 心肌肥大心肌肥大v心肌肥大心肌肥大正常正常CHFCHFCHF心功障碍心功障碍（收缩功能（收缩功能，舒张功能，舒张功能 ）输出量输出量神

2、经激素神经激素（RAA、CA）水钠潴留水钠潴留 血容量血容量静脉淤血静脉淤血心肌心肌 1-R血管收缩血管收缩阻抗阻抗顺应性顺应性后负荷后负荷心缩力心缩力顺应性顺应性心肌肥大、重构心肌肥大、重构血管肥厚、重构血管肥厚、重构前负荷前负荷肺循环淤血肺循环淤血（左心功能不全）（左心功能不全）体循环淤血体循环淤血（右心功能不全）（右心功能不全）心功障碍的病理生理学与药物作用的环节心功障碍的病理生理学与药物作用的环节正性肌力药正性肌力药减后负荷药减后负荷药减前负荷药减前负荷药抗抗RAA系统药系统药利尿药利尿药改善心血管病改善心血管病 理变化的药物理变化的药物 受体阻断药受体阻断药改善舒张功能改善舒张功能

3、的药物的药物7 其他体液因子的变化其他体液因子的变化 精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP） 内皮素（内皮素（Endothelin, ET-1） 心钠肽和脑钠肽（心钠肽和脑钠肽（ANP、BNP)8 心肌肾上腺素心肌肾上腺素受体信号转导的变化受体信号转导的变化1受体下调受体下调 1受体与兴奋性受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏蛋白脱耦联或减敏 G蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加）活性增加9现代药物治疗现代药物治疗CHF的目的的目的改善血流动力学状况并尽快缓解症状改善血流动力学状况并尽快缓解症状防止心肌继续损害并延缓自然病程，重点防止心肌继续损害并延缓自然病程，重点是防止或逆转心

4、肌肥厚是防止或逆转心肌肥厚延长存活期和提高生活质量延长存活期和提高生活质量 降低病死率和改善预后降低病死率和改善预后10治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药: 卡托普利等卡托普利等ATAT1 1拮抗药：氯沙坦等拮抗药：氯沙坦等醛固酮拮抗药：螺内酯醛固酮拮抗药：螺内酯利尿药：噻嗪类利尿药：噻嗪类 -受体阻断药受体阻断药: 美托洛尔、卡维地洛等美托洛尔、卡维地洛等强心苷类强心苷类: 地高辛等地高辛等血管扩张药：硝普钠等血管扩张药：硝普钠等非苷类正性肌力药：米力农等非苷类正性肌力药：米力农

5、等11强心苷类强心苷类甾核甾核苷苷 元元 3 3个洋地黄糖个洋地黄糖不饱不饱和内和内酯环酯环强心苷的化学结构强心苷的化学结构由苷元（特异配基）和糖结合而成由苷元（特异配基）和糖结合而成12苷元是强心的作用有效部位苷元是强心的作用有效部位，由甾核与不饱和内，由甾核与不饱和内酯环构成。酯环构成。糖糖无强心作用无强心作用但能增强苷元的水溶性但能增强苷元的水溶性提高与心肌亲和力、穿透力、附着力提高与心肌亲和力、穿透力、附着力并延长其作用时间并延长其作用时间苷元中甾核上的羟基数苷元中甾核上的羟基数与强心苷作用快慢、长短呈正相关。羟基数多者发挥与强心苷作用快慢、长短呈正相关。羟基数多者发挥作用快，持续时间

6、短。作用快，持续时间短。 强心苷类的化学结构强心苷类的化学结构13强心苷类药物强心苷类药物主要来源于植物主要来源于植物这类药物包括这类药物包括地高辛地高辛洋地黄毒苷洋地黄毒苷毛花苷丙毛花苷丙毒毛花苷毒毛花苷K洋地黄洋地黄(Digitalis)14强心苷药代动力学特征强心苷药代动力学特征15强心苷的药理作用强心苷的药理作用对心脏的作用对心脏的作用加强心肌的收缩力（正性肌力作用）加强心肌的收缩力（正性肌力作用）减慢心率作用（负性频率）减慢心率作用（负性频率）对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响对神经和内分泌系统的作用对神经和内分泌系统的作用利尿作用利尿作用16一一、正性

7、肌力作用、正性肌力作用选择性直接作用于心肌选择性直接作用于心肌心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量动脉供血增多动脉供血增多心脏排空完全心脏排空完全心衰症状被纠正心衰症状被纠正作用特点：作用特点：选择性直接作用于心脏选择性直接作用于心脏加强加强心肌收缩性心肌收缩性收缩时张力的提高收缩时张力的提高心肌缩短速率的提高心肌缩短速率的提高增加增加心衰患者心输出量心衰患者心输出量降低降低心衰患者氧耗量心衰患者氧耗量171.加强心肌收缩性加强心肌收缩性 心肌收缩时张力提高心肌收缩时张力提高提示：提示： 在相同值的初长度下，在相同值的初长度下，强心苷能促使心肌产生更强心苷能促使心肌产生更大张力大张力张张力力

8、初长度初长度离体心肌的长度张力曲线离体心肌的长度张力曲线足量哇巴因足量哇巴因半量哇巴因半量哇巴因生理盐水生理盐水18心肌缩短速率的提高心肌缩短速率的提高 意义：意义： 使心动周期的收缩期缩使心动周期的收缩期缩 短，舒张期相对短，舒张期相对延长延长 有利于心肌休息，降低有利于心肌休息，降低 氧耗量氧耗量 促进静脉回流促进静脉回流 增加心输出量增加心输出量离体心肌的负重与缩短速度之间的关系离体心肌的负重与缩短速度之间的关系 192.增加心衰患者的心输出量增加心衰患者的心输出量心衰心衰心肌收缩力心肌收缩力每博输出量每博输出量交感神经张力交感神经张力外周阻力外周阻力心输出量心输出量强心苷强心苷203.

9、降低心衰患者的氧耗量降低心衰患者的氧耗量决定心肌耗氧量的主要因素决定心肌耗氧量的主要因素?对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。 心肌收缩力心肌收缩力室壁张力室壁张力心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量.强心苷的作用机制强心苷的作用机制强心苷强心苷Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+强心苷强心苷Ca2+iCa2+Na-K ATPaseNa-Ca2 交换交换增强心肌收缩力增强心肌收缩力23间接作用：是正性肌力作用的结果间接作用：是正性肌力作

10、用的结果直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心肌传导系统的结果制心肌传导系统的结果心肌收缩力交感活性心率增加增加心衰心衰时时降降低低心肌收缩力心肌收缩力交感活性交感活性心率心率用药用药后后二、负性频率作用二、负性频率作用24电生理特性电生理特性窦房结窦房结心房心房房室结房室结浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性有效不应期有效不应期 三、对心脏电生理特性的影响三、对心脏电生理特性的影响 25 窦房结自律性窦房结自律性 迷走迷走N活性活性K+外流外流最大舒张电位最大舒张电位自律性自律性 浦肯野纤维自律性浦肯野纤维自律性 抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶胞内

11、胞内K+最大舒张电位最大舒张电位自律性自律性 抑制房室结传导抑制房室结传导 迷走迷走N活性活性 Ca2+ 内流内流0相上升最大速率与幅度相上升最大速率与幅度传导传导心房不应期心房不应期迷走迷走N活性活性K+外流外流 ERP 浦氏纤维不应期浦氏纤维不应期 抑抑Na+-K+-ATP酶酶胞内胞内K+最大舒张电位最大舒张电位APD及及ERP 均均26对对CNS和内分泌系统的影响和内分泌系统的影响神经系统神经系统 中毒量中毒量 兴奋兴奋 CTZ引起呕吐引起呕吐 增强交感神经活性致心律失常增强交感神经活性致心律失常 中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等抑制抑制RAS27肾脏

12、作用肾脏作用CO肾血流肾血流间接间接利尿利尿抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对酶，减少对Na+再吸收再吸收 直接直接利尿。利尿。血管作用血管作用收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流CHF时，强心苷直接时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血间接抑制交感其缩血管效应管效应局部血流局部血流28临床应用临床应用 慢性心功能不全慢性心功能不全CHF 某些心律失常某些心律失常 心房颤动（心房颤动（atrial fibrillation） 心房扑动（心房扑动（atrial flutter）29治疗治疗CHF适应症适应症 各种原因所致各种原因所致CHF都可用，但疗效

13、有很大差别都可用，但疗效有很大差别 疗效佳，首选疗效佳，首选 瓣膜病、高血压病、先心病瓣膜病、高血压病、先心病 易中毒，慎用易中毒，慎用 继发于甲亢、严重贫血、继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等的缺乏等的CHF，多伴，多伴有心肌能量代谢障碍有心肌能量代谢障碍 肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等，此肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等，此时心肌缺氧时心肌缺氧 不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。发生毒性反应。 禁用禁用 机械阻塞性机械阻塞性CHF，如缩窄性心包炎、心包积液、重度，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等基本无效，反

14、而加重心衰二尖瓣狭窄等基本无效，反而加重心衰3031治疗心律失常治疗心律失常心房颤动（心房颤动（400-600次次/分钟）分钟）通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。而隐匿在房室结中，减少心室频率。 心房扑动（心房扑动（250-300次次/分钟）分钟） 缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。挥治疗房颤的作用。 颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可

15、使心室率易于控制。作用所阻断，可使心室率易于控制。房扑房扑房颤房颤fff32不良反应不良反应发生率高、安全度小，个体差异大，诱因多。发生率高、安全度小，个体差异大，诱因多。 胃肠道胃肠道 厌食、恶心、呕吐等。厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症注意与心衰未控制的症状相区别。状相区别。 神经系统神经系统 眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。绿视症、复视等，应停药）。 33心脏毒性心脏毒性 过速性心律失常过速性心律失常 室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失

16、至室颤。与心肌细胞内失K+有关。有关。 过缓性心律失常过缓性心律失常 窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)房室传导阻滞房室传导阻滞机理：机理：中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制Na+、K+-ATP酶酶 胞内胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性心肌细胞自律性 、传导、传导性性心律失常心律失常 34不良反应预防不良反应预防用药方案个体化用药方案个体化避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。缺氧。警惕中毒先兆症状，掌握停药的指征。警惕中毒先兆症状，掌握停药的指征。监测血药浓度：监测血药浓度：地高辛地高辛3ngml（中毒）（中毒）35不良反应治疗不良反

17、应治疗 及时停用强心苷及时停用强心苷 补补K+：轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与受体结合，阻止毒性发展。受体结合，阻止毒性发展。 使用抗心律失常药使用抗心律失常药 频发室早、室速：频发室早、室速： 苯妥英钠苯妥英钠 、 利多卡因利多卡因 窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品 地高辛抗体地高辛抗体 与强心苷有强大选择性结合力与强心苷有强大选择性结合力36药物相互作用药物相互作用考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，降低血浓度。其吸收，降低血浓度。奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少

18、其分布奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少其分布容积，使容积，使90%患者的地高辛血药浓度提高一倍，患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合用时宜减少地高辛用量二药合用时宜减少地高辛用量30%50%。胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整强心苷剂量。时应予以调整强心苷剂量。37“ “强心苷强心苷”口诀口诀强心苷类慢中快，增强心力游离钙；强心苷类慢中快，增强心力游离钙； 正性肌力最根本，心力衰竭适应症；正性肌力最根本，心力衰竭适应症； 减慢心率和传导，房颤房扑阵发性；减

19、慢心率和传导，房颤房扑阵发性； 毒性反应三方面，心律失常要送命；毒性反应三方面，心律失常要送命； 维持疗法地高辛，禁钙补钾牢记心。维持疗法地高辛，禁钙补钾牢记心。 38肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统39ACEIs 和 ARBs 的作用部位缓激肽灭活降解产物血管扩张，利钠利尿，对抗重构NO & 前列环素BK受体肾素血管紧张素原血管紧张素糜酶血管紧张素AT1-受体AT2-受体血管收缩，水钠潴留，血管平滑肌与心肌重构抗增殖，抗细胞分化，组织修复ACE/ /BK II XACEIXAT1 受体阻滞物X40血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药抗抗CHF的作用机制的作用机

20、制降低外周血管阻力降低心脏后负荷降低外周血管阻力降低心脏后负荷抑制抑制Ang转化酶的活性，转化酶的活性，Ang生成生成降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量，上调含量，上调 1R缓激肽（缓激肽（可促可促NO及及PGI2产生）降解产生）降解醛固酮生成醛固酮生成 ，降低心脏前负荷，降低心脏前负荷抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构改善血流动力学改善血流动力学 全身血管阻力，全身血管阻力，CO， 室壁张力，室壁张力， 肾血流肾血流41血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药临床应用：临床应用：对各阶段心力衰竭者均有有益作用对各阶段心力衰竭者均有有益作用与利尿药一起作为治疗与利尿药

21、一起作为治疗CHF的一线药物的一线药物对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛药物地高辛42AngII受体拮抗药的特点：受体拮抗药的特点：拮抗拮抗ACE和糜酶途径所产生的和糜酶途径所产生的Ang；主要的药物有主要的药物有氯沙坦（氯沙坦（losartar）维沙坦（又称缬沙坦维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan）不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。水肿等。ACE抑制药不耐受者的替代品抑制药不耐受者的替代品43 -Blocker-Blocker药物：卡维洛尔、比索洛尔、美托洛

22、尔药物：卡维洛尔、比索洛尔、美托洛尔药理作用及机制药理作用及机制拮抗拮抗CHF时过高的交感神经活性（时过高的交感神经活性（HR、心、心肌收缩力肌收缩力、肾素分泌、肾素分泌、 RAS）上调上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常卡维地洛兼有阻断卡维地洛兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由受体、抗生长及抗氧自由基等作用基等作用44 -Blocker-Blocker用药注意事项：用药注意事项：用于扩张型心肌病用于扩张型心肌病CHF长期应用长期应用应从小剂量开始应从小剂量开始应合并使用其他抗应合并使用其他抗CHF药药45血管扩张药血管扩张药 硝酸酯类（释放硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠（硝普钠（NO

23、NO） 哌唑嗪（阻断哌唑嗪（阻断 1 受体）受体） 药理作用：改善药理作用：改善CHF的血流动力学；的血流动力学； 扩张静脉扩张静脉 回心血量减少，降低前负荷，回心血量减少，降低前负荷， 缓解肺淤血症状缓解肺淤血症状 扩张动脉扩张动脉 降低外周阻力，降低后负荷，降低外周阻力，降低后负荷， 增加增加CO, ,改善组织缺血改善组织缺血46利尿药利尿药 1. 排排Na+、利尿、利尿血容量血容量前负荷前负荷 2. 排排Na+动脉壁细胞内动脉壁细胞内Na+Na+-Ca2+ 交换交换胞内胞内Ca2+血管扩张血管扩张心脏后心脏后 负荷负荷 不良反应：大量的利尿药常可加重心力衰竭不良反应：大量的利尿药常可加重心力衰竭 电解质紊乱，低电解质紊乱，低K+，诱发心律失常，诱发心律失常47临