适应性免疫应答细胞-T淋巴细胞-免疫学课件

1、湖北理工学院医学院1医学免疫学多媒体课件2适应性免疫应答细胞3第十章 T淋巴细胞 T淋巴细胞T lymphocyte简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。 T细胞具有高度的异质性，根据其外表标志和功能特性可分为假设干个亚群。各亚群间相互调节，发挥免疫功能。 T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。4第一节 T淋巴细胞的分化发育第二节 T淋巴细胞的外表分子及其作用第三节 T淋巴细胞的亚群第四节 T淋巴细胞的功能5第一节 T淋巴细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育6一、T细胞在胸腺中的发育胸腺微环

2、境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。 胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。胸腺中的T细胞按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段：双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。7细胞受体TCR的发育 T细胞在胸腺中的发育 在胸腺中，T细胞约占T细胞总数的9599%，T细胞约占15%。胸腺细胞在双阴性DN阶段链基因开始重排，表达链蛋白，并与前T

3、细胞替代链PTPre T Cel1组装成PT：受体，表达于前T细胞外表，在 IL-7等诱导下，分化至CD4+CD8+的双阳性 DP阶段PT：表达下调 ，细胞停止增殖，链基因开始重排，并表达有功能性的TCR。8细胞发育过程中的阳性选择T细胞在胸腺中的发育 阳性选择positive se1ection，在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞外表的抗原肽-MHC分子复合物以适当亲和力发生特异性结合的DP细胞可继续分化为单阳性SP细胞，其中与类分子结合的DP细胞， CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丧失；而与类分子结合的DP细胞，CD4表达水平升高，CD8表达水平下降直至丧失；不能与抗原肽-MHC发生有

4、效结合或亲和力过高DP细胞在在胸腺皮质中发生凋亡，此过程称为胸腺的阳性选择。9细胞发育过程中的阴性选择T细胞在胸腺中的发育经阳性选择的DP细胞存活，并分化为SP细胞，使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制能力。识别MHCI类分子的胸腺细胞发育为CD8+细胞，而识别MHC类分子的胸腺细胞发育为CD4+细胞。阴性选择negative se1ection，系SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、巨噬细胞表达的自身肽-MHC I类或类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能状态，以保证入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对自身成分的T细胞，也是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。10二、T细胞在

5、外周淋巴器官中的分化发育初始T细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区；T细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体LHR如LFA-1等粘附分子有关；T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆T细胞。11 第二节 T淋巴细胞的外表分子及其作用 一、TCR-CD3复合物的结构和功能 T细胞抗原受体T cell antigen receptor，TCR为所有T细胞外表的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物。 TCR的作用识别抗原。 TCR识别抗原的特点：1特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞外表的抗原肽-MHC分子复合

6、物；2TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即既识别抗原肽的表位，又识别自身MHC分子的多态性部位。12 TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有、四种类型。根据所含肽链的不同，TCR分为TCR和TCR两种类型。体内大多数T细胞表达TCR，仅少数T细胞表达TCR。 TCR为跨膜蛋白，由二硫键相连，肽链分为胞外区、跨膜区和胞浆区，其胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽链的跨膜区通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR/CD3复合体。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。TCR的结构和功能13分子的结构和功能 CD3分子具有、及五种肽链，

7、通常以、和形成异二聚体或形成同二聚体形式存在。这五种肽链均有免疫受体酪氨酸活化基序immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM。 ITAM由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V保守序列。因此CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。 14-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S-S-S- 或ITAM细胞外细胞膜细胞内TCR-CD3复合物结构模式图15二、CD4分子和CD8分子 成熟T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。CD

8、4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。 CD4分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有4个Ig样结构域，其中远膜端的2个结构域能够与MHC类分子链的2结构域结合。CD4分子还是HIV壳囊膜糖蛋白gp120受体。与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4T细胞或巨噬细胞的机制之一。 CD8分子由和肽链组成，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。CD8分子由和肽链的细胞外区含一个Ig样结构域，能够与MHC类分子的3结构域结合。 作用：辅助TCR识别抗原；参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。16三、协同刺激分子 第二信号或称协同刺激信号由抗原提呈细胞APC或靶细胞外表的协

9、同刺激分子与T细胞外表相应受体相互作用而产生。 在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原特异性T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞。所以，协同刺激信号的根本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。 协同刺激信号的性质因T细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。1718 1. CD28：由两条肽链组成的同源二聚体，90%的CD4T细胞和50%的CD8T细胞表达之。CD28是B7的受体。CD28与B7结合可促进T细胞增殖、分化和IL-2等其他细胞因子的合成。 CD152：表达于活化的CD4和CD8T细胞，其配体也是B7 分子。CTLA-4与B7结合产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化。 3. I

10、COSinducible costimulator：表达于活化的T细胞，人的ICOS配体为ICOSL/B7-H2。初始T细胞的活化主要依赖CD28提供协同刺激信号；而ICOS那么在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞增殖。 4.PD-1 (programmed death 1:表达于活化的T细胞，配体为PD-L1/L2。作用：抑制T/B细胞增殖；参与外周免疫耐受的形成。195. CD2即LFA-2：又称绵羊红细胞SRBC受体。95%成熟T细胞，50%-70%胸腺细胞及局部NK细胞表达CD2。CD2分子与其配体LFA-3CD58和CD48小鼠和大鼠结合，其作用除介导

11、细胞间黏附外，还为T细胞提供活化信号。6. CD40配体CD40L，CD154：CD40L主要表达于活化的CD4T细胞，CD40表达于APC。CD40L与CD40结合作用为双向性的，一方面是促进APC的活化，促进B7分子表达和细胞因子的分泌；另一方面，因APC表达B7分子增加和分泌促进T细胞分化的细胞因子，也促进T细胞的活化。CD40L与B细胞外表CD40分子结合可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和Ig类别转换和诱导Bm细胞的生成。 20 7. LFA-1和ICAM-1细胞外表的淋巴细胞功能相关抗原-1LFA-1和细胞间黏附分子-1ICAM-1分子的作用，两者互为配体。其功能为介导T细胞与AP

12、C或靶细胞的黏附。 21四、丝裂原结合分子及其他外表分子 T细胞外表还表达多种丝裂原受体，能使静息T细胞活化、增生和分化，但作用无特异性。常用的T细胞丝裂原有刀豆蛋白ACON-A、植物血凝素PHA美洲商陆PWM。 PWM除诱导T细胞活化外，还可诱导B细胞活化。 T细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子，如细胞因子受体IL-1R、 IL-2R、 IL-4R、 IL-6R、 IL-7R和IFN-R等及可诱导细胞调亡的FasLCD95L等。22 第三节T淋巴细胞亚群一、初始T细胞、效应T细胞 和记忆性T细胞 分类依据: T淋巴细胞的活化阶段 初始T细胞naive T cell是从未接受过抗原刺激的

13、成熟T细胞，表达CD45RA、L-选择素，参与淋巴细胞再循环。其功能是识别抗原，无免疫效应功能。 效应T细胞 effector T cell高表达高亲和力IL-2R，表达整合素、CD44和CD45RO。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症部位或某些器官组织组织迁移。 记忆性T细胞memory T cell长期存活，可达数年。表达CD45RO和CD44及向外周炎症组织迁移，介导再次免疫应答，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为记忆性T细胞和效应T细胞。 23记忆性T细胞的分群分群依据：趋化因子受体CCR7的表达情况。CCR7-T细胞：主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织中，接受抗原刺激后迅速分化成

14、效应细胞，产生效应分子，又称效应型记忆T细胞effector memory T cell,TEM 。CCR7+T细胞：主要存在于淋巴结、脾脏和血液中，接受抗原刺激后，分化成效应细胞，产生细胞因子，对靶细胞的杀伤作用较慢，又称中央型记忆T细胞central memory T cell,TCM 。在缺乏抗原或MHC分子刺激时，记忆性T细胞长期存活、自发增殖，维持在一定水平。24二、T细胞和 T细胞 分类依据：表达的TCR类型 T细胞和 T细胞的区别特征 T细胞 T细胞TCR多样性 多 少分布 外周血 6070 515 组织 外周淋巴组织 皮肤和粘膜表型 CD3CD2 100% 100% CD4 +

15、CD8 6065% 1% CD4CD8 30%35% 20%50% CD4CD8 5% 50%识别抗原 817个aa 多肽 HSP 脂类 多糖MHC限制 经典MHC分子 MHC类样分子辅助细胞 Th细胞 无杀伤细胞 CTL细胞 CTL细胞 25三、 CD4+ T 细胞和CD8 T细胞分类依据：CD分子表型的不同 CD4+ T 细胞识别由1317个残基组成的外源性抗原肽，受自身MHC类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为Th细胞，但少数CD4+ T 细胞具有细胞毒和免疫抑制作用。 CD8 T细胞识别由810个残基组成的内源性抗原肽，受自身MHC类分子的限制。活化后，分化的效应细胞为TcCTL

16、细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。26四、Th 、CTL和Treg细胞 分类依据：功能不同(一) Th细胞 初始 CD4+ T 细胞可分化为Th1、Th2和Th17三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫效应。 Th1细胞发挥细胞免疫效应。 Th2细胞发挥体液免疫效应。 Th17细胞那么通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。 初始 CD4+ T 细胞还可分化为Th3和型调节性T细胞Tr 1 。27二 CTLTc细胞 Tc1主要分泌的细胞因子有IFN-、LT、IL-2等。 Tc2主要分泌的细胞因子有IL-10、IL-4、IL-13等。三 调节性T细胞Treg 其

17、主要功能是在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。自然调节性T细胞n Treg ：CD4+CD25+FoxP3+ 。适应性调节性T细胞(i Treg )：表型与i Treg 相同，即CD4+CD25+FoxP3+ 。主要有Tr1和Th3两种亚群。 Tr1细胞主要分泌IL-10和TGF-; Th3主要产生TGF-。其他调节性T细胞：如CD8 Treg，可抑制自身反响性CD4+T细胞活性和移植物排斥反响。28特点 自然调节性 T细胞 适应性调节性 T细胞诱导部位 胸腺 外周CD25表达 + +转录因子Foxp3 + +抗原特异性 自身抗原胸腺中 组织特异性抗原和外来抗原发挥效应的方式 细

18、胞接触，分泌细胞因子 主要依赖细胞因子，细胞接触 功能 抑制自身反响性T细胞应答 抑制自身损伤性炎症反响和移植 排斥反响，有利于肿瘤生长 两类调节性T细胞的比较29 第四节 T淋巴细胞的功能一、 CD4 +辅助性T细胞 CD4 + Th细胞的功能一CD4 + Th细胞的亚群 初始CD4 + T细胞Th0 Th1、Th2、Th3和Th17细胞Th1、Th2和Th3细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。 Th1细胞分泌IL-2、IFN-、 TNF； Th2细胞分泌IL-4 、 IL-5、IL-10、IL-13； Th1 和Th2细胞都能分泌IL-3、GM-C

19、SF等CK； Th3细胞分泌大量TGF-； 人Th0在IL-1和IL-6细胞因子共同诱导下，可分化为Th17效应细胞。 30Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-IL-4IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13细胞免疫细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用体液免疫二 CD4 + Th细胞分化的调节 局部微环境中的CK是调控Th0、 Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。31三 CD4 +效应T细胞亚群的功能细胞功能：增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。这些免疫效应功能与Th1细胞分泌的CK有关。另， Th1细胞又称TDTH细胞； Th1也介导许多器官特异性自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎等。细胞功能：增强