精准时代的局限期小细胞肺癌

1、精准时代的局限期小细胞肺癌陈 明内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗1970s：局部治疗乏善可陈组别例数1年5年中位(天)手术7121%1%199放疗7322%4%300Miller. Lancet, 1969, 2:501; Fox. Lancet, 1973, 2:631980s：EP方案一骑绝尘EP化疗手术放疗1980s：单纯化疗不可行化疗CR后例数局部复发P放疗4050%0.01不放疗5372%Kies. JCO, 1987, 5:5921990s：放化疗序贯研究者病例数生存率放化疗单纯化疗Warde

2、1911 15% (3y)9% (3y)Pignon241011% (5y)7% (5y)Pignon. Lancet, 1969, 2:501; Warde. Lancet, 1973, 2:632000s：放化疗同步Takada. JCO, 2002, 20:3054组别治疗W1W2W3W4W5/W13W14W15序贯化疗EP EP EPX245Gy30次 IIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIII同期45Gy30次IIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIII 化疗EP EPEPX22000s：放化疗同步Takada. JCO, 2002, 20:30

3、542000s：放疗要趁早SER: 放/化疗开始到放疗结束天数SER 30天，是独立预后因素死亡危险度/5年0.66，P0.007De Ruysscher. JCO, 20062010s：适当推迟可考虑组别治疗W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11第三周期放疗化疗EP EP EPEP52Gy25次 IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII第一周期放疗52Gy25次IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 化疗EP EPEPEPASCO 2012; Abstract 7004 2010s：适当推迟可考虑ASCO 2012; Abstract 7004 NCCN指南与

4、我国现状 放疗早开始比晚开始好，放疗应与第一或第二周期化疗同时开始 治疗开始（化疗或者放疗）到放疗结束之间的天数越少，疗效越好 我国现状很不乐观： 放疗与前2程化疗同步（没有） 放疗与第3程化疗同步（部分） 化疗结束后序贯放疗（部分） 化疗失败才想起放疗（不少）NCCN 2010-2016 预防性脑照射临床特征PCI组(n=526)%对照组(n=461)%性别男7776女2324年龄中位数(范围)59y (26-80)59y (21-79)65y757465y2526PS0-197982-332临床分期广泛期1217局限期8883治疗方法化疗放疗7774单纯化疗2326Auperin. NEJ

5、M, 1999生存获益Auperin. NEJM, 1999脑转移减少Auperin. NEJM, 1999各学科参与的指征病期治疗方法T1-2N0化疗 手术化疗 放疗其余局限期化疗 放疗广泛期化疗 放疗NCCN 2010-2016 内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗现代放疗靶区规定(D) 4DCT1970s的放射野Carlos. Cancer, 1981, 47:24071973：基于放射野的临床分期 局限期：肿瘤波及范围能够被一个可以耐受的放射野所覆盖（一侧胸腔范围内，包括纵隔和同侧锁骨上区淋巴结转移）

6、 广泛期：超出以上范围（主要指转移） 三种情况未定论：恶性胸腔积液、胸腔内巨大肿瘤、对侧锁骨上淋巴结转移Zelen. Cancer Chemotherapy Report, 1973, 4:311980s的放疗野 原发灶边界 同侧肺门 双侧全纵隔 双侧低位锁骨上区 前野挡喉 后野后程挡脊髓或者斜野避开脊髓Kies. JCO, 1987, 5:592有效化疗带来的新问题 化疗后CR，还要放疗吗？ 化疗后PRSD，原发灶放射野的范围？ 化疗后的淋巴引流区还要预防性照射吗？二维时代唯一的随机对照研究效果分组后续化疗诱导化疗X4CR放疗48Gy化疗X4化疗X4化疗X4PRSD大野放疗化疗X4小野放疗化

7、疗X4Kies. JCO, 1987, 5:592CR后也要放疗化疗CR例数局部复发P放疗4050%0.01不放疗5372%Kies. JCO, 1987, 5:592PR后可缩小射野Kies. JCO, 1987, 5:592原发灶放射野例数局部复发MSTTTP化疗前9332%51w31w化疗后9828%46w30w P0.730.32现代放疗：3DCRTIMRTSMART局限期SCLC累及野作者靶区例数野外复发Belderbos J2007累及野361例同侧锁骨上1例肺门 (5.6%)De Ruysscher2006累及野273 (11%)同侧锁骨上区Hu X, Chen M. Cance

8、r, 2012, 118:278 局限期SCLC放疗靶区研究设计组别GTVCTV-N研究组化疗后残留的原发灶和淋巴结阳性淋巴结的整个结区对照组化疗前的原发灶和转移淋巴结阳性淋巴结的整个结区Hu X, Chen M. Cancer, 2012, 118:278 治疗流程Hu X, Chen M. Cancer, 2012, 118:278 入组情况 时间：2002.62015.10 例数：连续261例患者，252例适合分析 随访：全组中位随访时间25.6个月 目前：病例累积302例，即将关闭临床特征特征研究组(n=126)对照组(n=126)P年龄中位数58580.29范围(34-75)(32-

9、75)性别男84.7%84.6%0.72女15.3%15.4%KPS9070.8%76.9%0.258029.2%23.1%体重减轻5%90.3%91.0%0.575%9.7%9.0%临床分期I-II8.0%8.8%0.65IIIA23.8%31.0%IIIB68.2%60.2%失败模式分组复发P研究组对照组局部失败30.1%33.3%0.73单独淋巴节失败 2.7%5.6%0.46远处转移23%31%0.34所有的单独淋巴结转移都出现在锁骨上区域，除了一例在对侧肺门生存疗效MST1年3年5年P研究组n=12623m83.1%36.5%25.7%0.88对照组n=12626m84.3%31.9

10、%23.9%NCCN指南2013-2016 不用预防性照射未发生转移的淋巴引流区 纵隔淋巴结发生转移时，需照射该淋巴结所在区域，不仅仅是该淋巴结化疗前体积 对于已经接受过诱导化疗的患者，原发灶靶区仅照射化疗后残留肿瘤即可，不用照射化疗前原发灶范围Hu X, Chen M. Cancer, 2012, 118:278 原发灶周边的微浸润鳞癌 = 6mm腺癌 = 7-8mmSCLC？肺叶内灌注福尔马林至在体大小制片扫描测量SCLC亚临床灶范围病理类型亚临床灶浸润范围（mm）中位值最小最大95%范围SCLC初治2.880.08-12.6910.43化疗2程000鳞癌0.000.00-13.006.0

11、0腺癌1.600.00-12.008.00入组患者淋巴结转移情况引流区附带照射剂量内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗INT 0096 设计 研究设计第一周第二周第三周第四周第五周选择CR者给予PCI研究组45Gy1.5Gy Bid上午IIIIIIIIIIIIIII下午IIIIIIIIIIIIIII对照组 45Gy1.8Gy qdIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII化疗 (EPX4)PPPPX2EEEEEEEEEEX2Turrisi. NEJM, 1999,345:265INT 0096 结果T

12、urrisi. NEJM, 1999,345:265预防性脑照射的时机和剂量 放化疗后一月 达到CR或PR 25Gy/10Fx/2w 建议： 降低分割剂量 增加照射次数 总剂量30Gy剂量强度 - CALGB 30610RTOG 0538剂量强度 - CALGB 30610RTOG 0538组别总剂量第一周第二周第三周第四周第五周第六周第七周对照组45GyLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLL研究组61.2GyLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBB BBBBBBBBB研究组70GyLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBBBBBBBBBBBBBBB剂量强度

13、Convert试验ASCO 2016组别总剂量第一周第二周第三周第四周第五周第六周第七周对照组45GyLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLL研究组66GyLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBBBBBBB BBBConvert试验结果ASCO 2016 中位随访时间45个月 2年生存率：BID56% vs. QD51% 中位生存期：BID30月 vs. QD25月 BID组放疗完成率高 血液学和非血液学毒性类似中山 vs. 复旦 局部区域控制WCLC 2015剂量分割方式1年2年PQD(n=92)2.5GyX2284%68%0.33BID(n=97)1.5GyX

14、3082%61%中山 vs. 复旦 总生存剂量分割方式1年3年5年PQD(n=92)2.5GyX2277%34%27%0.48BID(n=97)1.5GyX3085%39%29%NCCN指引: 剂量 最佳的剂量和分割方式尚未确立 1.5Gy bid, 总剂量45Gy，是目前标准 如果每日一次放疗，1.8-2.0Gy qd, 总剂量应达到60-70Gy内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 精准的OMICS放射治疗基于NGS的放化疗抵抗研究 放疗剂量不足？不一定 部分原发放化疗抵抗？可能 放化疗后获得性抵抗？可能 寻找原因：从临床试验到转

15、化研究 治疗前组织 vs.复发后组织 治疗前ctDNA vs.治疗后ctDNA565例SCLC分子谱研究基因名称外显子PIK3CAE9; E20BRAFE11; E15Akt1E2KRASE2;E3NRASE3EGFRE18; E19; E20; E21MAP2K1E2PTENE7Her2E20OS: EGFR vs. EGFR组别MSTPEGFR (n=40)20m0.023EGFR(n=525)13m30年来主要进步年 代事 件贡 献1980sEP方案一骑绝尘5年生存率+8%1990s放疗作用得到肯定3年生存率+5%1990s加速超分割放疗5年生存率+5%1990s预防性全脑照射3年生存率+5%2000s放化疗早期同步2年生存率+5%2010s物理精准/生物精准+ + +? ? ? ?总结 放疗在SCLC治疗中有重要作用和地位 放疗应在早期加