河北医科大学免疫课题乙肝疫苗PPT

1、以乙肝疫苗为例，阐述首次接种疫苗后，体内可能发生什么免疫应答过程及产生怎样的后果？你对乙肝病毒和乙肝疫苗了解多少？中文名称：乙肝疫苗英文名称：Hepatitis B vaccine 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus HBV) 的持续感染是一个重要的全球公共卫 生问 题。全世界有二十多亿人(约占世界人口的 1/3)感染 HBV， 3 5 亿人为 HBV 慢性感染者。 目前预防和控制 HBV 感染和传播最有效的措施是接种乙肝疫苗。乙肝疫苗 分类： 1.血源性疫苗即从乙型肝炎病毒携带者血浆中分离乙肝表面抗原(HbsAg)，经处理后而制成； 2.基因工程乙肝疫苗是采用基因工程技术生产的

2、，即构建含有乙肝表面抗原基因的重组质粒，然后转染相应的宿主细胞，如酵母、CHO细胞，生产乙肝表面抗原蛋白。免疫应答过程 固有免疫应答 T细胞介导的适应性免疫应答识别 活化，增殖分化 免疫效应，转归 B细胞介导的适应性免疫应答 HBsAg 是TD抗原 固有免疫固有免疫屏障结构屏障结构固有免疫细胞：固有免疫细胞：吞噬细胞：中性粒细胞、单核吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬巨噬 细胞、细胞、NK、T、NKT、 B-1、肥大细胞等肥大细胞等体表屏障：物理、化学、生物屏障体表屏障：物理、化学、生物屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质体液中的抗

3、菌物质：补体、防御素、炎性介质固有免疫应答启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答T细胞介导的适应性免疫应答-识别 T细胞与APC的非特异性结合: 黏附分子,短暂,可逆性结合 T细胞与APC特异性稳定结合: TCR识别特异性HBsAg -MHC复合物T细胞介导的适应性免疫应答 -活化，增殖分化 由于HBsAg对于机体为外源性抗原外源性抗原，所以主要激活CD4CD4+ +T T细胞细胞增殖分化活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 Th0 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2( (介导细胞免疫）介导细胞

4、免疫） （介导体液免疫）（介导体液免疫）T细胞介导的适应性免疫应答- 免疫效应，转归 免疫效应免疫效应一、一、ThTh细胞的免疫效应细胞的免疫效应Th1细胞主要通过释放细胞因子诱导细胞免疫反应Th2细胞主要辅助体液免疫应答转归转归活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；B细胞介导的适应性免疫应答 体液免疫应答三个阶段 1、识别 2、活化，增殖分化 3、效应B细胞介导的对TD抗原适应性免疫应答 识别 B细胞通过细胞通过HBsAg 上的 BCR识别天然抗原表位识别天然抗原表位 增殖分化 B细胞增殖生成生发中心 体细胞高频突变,Ig亲和力成熟和阳性选择 HBs

5、Ag 的Ig类别发生转换 浆细胞形成 记忆B细胞产生B细胞介导的适应性免疫应答 -免疫效应 1、产生抗体 2、细胞因子免疫效果 1、机体针对产生乙肝病毒抗原产生抗体、记忆性B细胞和记忆性T细胞，获得免疫保护。 2、首次接种疫苗后，未产生足够的特异性抗体，记忆性B、T细胞，表现为无应答状态或应答较弱，未获免疫保护，应及时复种。接种疫苗后的不良反应 1、 局部反应。疫苗接种后，有的人可在针孔处出现红肿和硬结等现象，是短暂的炎症反应。 2 、发热。中低度发热一般不需特殊处理可自行缓解，必要时可对症治疗。乙肝疫苗免疫应答的影响因素 一、接种的因素(疫苗剂量、 免疫接种程序、 接种途径)。 二、宿主的生

6、理因素(如高年龄、 肥胖、 男性) 、 烟酒史、 免疫功能缺陷等，可能使机体对乙肝疫苗无应答。 三、使用免疫抑制剂等因素，可能使机体对乙肝疫苗无应答。近年研究发现遗传因素对机体免疫应答能力起了决定性作用。 H H hlerhler等在一个双胞胎的研究证实，等在一个双胞胎的研究证实， 在所有影在所有影响疫苗免疫应答的因素中，响疫苗免疫应答的因素中， 不同个体乙肝疫苗抗不同个体乙肝疫苗抗体应答水平的差异主要由体应答水平的差异主要由遗传因素遗传因素决定，决定， 遗传因遗传因素所起作用超过素所起作用超过 77%77%。 一、 HLA 基因 二、 Th1/Th2 相关细胞因子及其受体基因 三、CD4+T

7、h 细胞表面的共刺激分子基因 四、B 淋巴细胞抗体转录因子基因 五、 Toll 样受体基因免疫分子基因多态性 与乙肝疫苗免疫应答的关系 一、 HLA 基因 HLA- 国内外学者在不同人群研究中发现，HLA- DQB1* 02、 HLA- DB1 * 03、 HLA- DB1 * 07、HLA- DB1* 09、 HLA- DB1* 14 以及 HLA- DPB1* 11、HLA- DA、 HLA- D3 和 HLA- D7 基因单核苷酸多态性(SNPs)与乙肝疫苗免疫无应答相关 ，而 HLA- DB1 * 0103、HLA- DB1* 0804、 HLA- DB1* 11、 HLA- DB1*

8、 12、HLA- DB1* 15 和 HLA- DQB1* 0301、 HLA- DQB1* 0501、HLA- DQB1* 06 以及 HLA- DPB1* 0403 SNPs 与乙肝疫苗较好免疫应答有关。 HLA- 和 HLA- H hler等发现 HLA- C4A 基因与 B细胞不充分活化及抗- HBs 分泌失败有关。 Albayrak等发现 HLA- A11、 HLA- A24 基因频率在无/弱应答组表达显著高于正常应答组， HLA- CW6 表达则低于正常应答组。 涂正坤等报告在湖北汉族人群中， 携带 HLA- B39 阳性的个体对乙肝疫苗更易产生无应答， 而携带 HLA- B62

9、阳性的个体则更易产生良好应答水平。 二、Th1/Th2 相关细胞因子及其受体基因 Yucesoy 等报告 TNF、 IL- 12B、 IL- 4 和IL- 10基因多态性与乙肝疫苗免疫应答有关。 H hler等报告IL- 10 启动子单倍体基因 SNPs 对抗- HBs 抗体反应的影响占遗传因素的 27%， 它可增强机体对乙肝疫苗的应答。 Yucesoy 等报告IL- 1 SNPs 可显著增强anti- HBs滴度和 T 淋巴细胞对 HBsAg 的反应。 Pan 等报告IL- 12A rs2243115I 和 L12B rs17860508 SNPs 与中国汉族人群乙肝疫苗无应答有关联。 Ch

10、en 等报告 IL- 13rs1295686、 IL- 4 rs2243248 与中国江苏汉族人群乙肝疫苗无应答有关， IL- 4A rs1805015 则与乙肝疫苗强应答有关。 Godkin 等报告， IL- 12B promoter S 等位基因与乙肝疫苗无应答相关。（SNPs：单核苷酸多态性。主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性。） 三、CD4+Th 细胞表面的共刺激分子基因 CD3 分子分子 Pan 等等 报告报告 CD3Z 的的 rs12133337和和 rs10918706 SNPs 与中国汉族人群乙肝疫苗弱与中国汉族人群乙肝疫苗弱应答有关联，应答有关

11、联， 而且更低的而且更低的 BMI 指数可以增加指数可以增加 SNPs 对乙肝疫苗应答的影响。对乙肝疫苗应答的影响。 （BMI：即身体质量指数，简称体质指数又称体重，英文为Body Mass Index，简称BMI是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。） 共刺激分子共刺激分子 有学者报告有学者报告ITGAL 基因、基因、 CD58 和和 CD44 基因基因单倍体单倍体 SNPs 与赞比亚人群的抗与赞比亚人群的抗- HBs 水平有显水平有显著关联著关联 四、B 淋巴细胞抗体转录因子基因 叉头盒蛋白 1(Forkhead box protein P1， FOXP1)是一个促进调

12、节产生 B 淋巴细胞抗体的转录因子， 在 B 细胞的分化发育方面发挥着重要的作用。 Davila 等等 报告报告 FOXP1rs6789153 SNPs 与印与印尼人群乙肝疫苗无应答有关。尼人群乙肝疫苗无应答有关。 五、Toll 样受体基因 迄今为止， 人类已发现11 个 Toll 样受体家族成员(TL1- 11)。研究提示， 病毒包装糖蛋白是一类高度变异的结构分子， 可以被 TL 识别， TL 在体内抗病毒免疫中发挥重要作用。 目前研究认为 TL2 和 TL4 与免疫及炎症反应关系最为密切。 研究证明， HBV 通过 TL2 信号途径激活 NF- B 等核转录因子， 诱导机体产生炎症反应。

13、正常情况下， 健康的肝脏只有少量的 TL4 及其配体如 CD14、 MD- 2、 Myd88 等分子的转录， 但在病理情况下(例如 HBV 感染)， TL4 可激活肝内的炎症反应通路。 Wei 等 也发现 TL4 在慢性乙型肝炎病人中表达上调， 提示 TL4 与慢性乙肝的发病机理存在重要的潜在交互作用。 Pan 等2011 年首次报告， 在我国江苏省汉族成人中开展的一项调查中，TL2 基因的 rs3804100 同义 SNP 在乙肝疫苗应答者和无应答者中存在显著差异， TL2 基因 SNPs 可能增强乙肝疫苗体液免疫应答的调节。 然而， Wang 等2012 年报告， TL2 基因 rs380

14、4100 位点 SNP 与江苏省汉族儿童乙肝疫苗长期免疫效果无关联， 这可能与成人乙肝疫苗应答受到环境因素的影响有关。参考文献潘丽萍 乙肝疫苗免疫低/无应答的遗传易感性研究 D 北京协和医学院， 2012:93Wang Y， Xu P， Zhu D， et al Association of polymorphismsof cytokine and TL- 2 genes with long- term immunity tohepatitis B in children vaccinated early in lifeJ Vac-cine， 2012， 30(39):5 708 5 713Z

15、anetti A， Van Damme P， Shouval D The global impact ofvaccination against hepatitis B:a historical overviewJ Vaccine， 2008， 26(49):6 266 6 273Zuckerman JN Protective efficacy， immunotherapeutic po-tential， and safety of hepatitis B vaccines J J Med Virol，2006， 78(2):169 177Davila S， Froeling FE， Tan

16、A， et al New genetic associa-tions detected in a host response study to hepatitis B vac-cine J Genes Immun， 2010， 11(3):232 238 Moser M， Leo O Key concepts in immunologyJ Vac-cine， 2010， 28(Suppl 3):2 13 Zhuang GH， Yan H， Wang XL， et al Hepatitis B revaccina-tion in healthy non- responder Chinese ch

17、ildren: five- yearfollow- up of immune response and immunologic memory Vaccine， 2006， 24(12):2 186 2 192Jafarzadeh A， Zarei S， Shokri F Low dose revaccination in-duces robust protective anti- HBs antibody response in themajority of healthy non- responder neonatesJ Vaccine，2008， 26(2):269 276endi- Wagner P， Shouval D，