肝生物化学综述

1、肝的生物化学第十一章 非营养物质代谢第十二章 物质代谢的整合与调节主要内容主要内容 1212章-第三节 肝的物质代谢特点 1111章-第一节 肝的生物转化作用 1111章-第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 1111章-第四节 胆色素的代谢与黄疸目的要求目的要求 掌握生物转化的概念、类型。胆红素的肠肝循环 和黄疸的形成机制 熟悉肝的物质代谢特点 了解胆汁酸的代谢n独特的独特的组织结构和化学组成特点组织结构和化学组成特点赋予肝复赋予肝复杂多样的生物化学功能杂多样的生物化学功能 肝是多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）n肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动

2、脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。肝静脉肝静脉肝动脉肝动脉胆囊胆囊门静脉门静脉胆囊管胆囊管胆总管胆总管第一节 肝在物质代谢中的作用一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官二、肝在脂质代谢中占据中心地位三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢五、肝参与多种激素的灭活n肝在物质代谢中的作用u作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内主要进行那

3、些糖代谢途径？ 糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径 饱食状态： 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 肝糖原分解 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖 饥饿状态： 空腹状态：回顾：不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位在脂类的消化吸收（胆汁酸）、合成、分解与运输均具有重要作用。u作用： 脂肪酸的合成、脂肪的合成-（主要） 脂肪酸的氧化； 酮体的生成-（唯一） 胆固醇的合成-（主要）、排泄-（唯一） 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、新生HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL)

4、合成血浆磷脂（主要）回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？三、肝的蛋白质合成及分解代三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃谢均非常活跃1.肝合成多数血浆蛋白质2.肝内氨基酸代谢十分活跃3.肝是机体解“氨毒”的主要器官4.肝是胺类物质的重要生物转化器官 脂溶性维生素的吸收（肝合成胆汁酸的作用）；维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白；维生素的转化： Vit D3 25-(OH)-Vit D3四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活 (in

5、activation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。n男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留肝功能受损雌激素、醛固酮抗利尿激素升高11章-第一节 肝的生物转化作用一、肝的生物转化作用一、肝的生物转化作用（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)(biotransformation)。 非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。l内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类、胆红素等如激素、神经递质、胺类、胆红素等l外源性：外源

6、性：如化妆品、食品添加剂、药物、毒物等如化妆品、食品添加剂、药物、毒物等u非营养物质分类肝肝是生物转化的是生物转化的主要器官主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能功能 。n生物转化的场所（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义使非营养物质生物学活性降低或丧失使非营养物质生物学活性降低或丧失( (灭活灭活) )，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除( (解毒解毒) )。增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。胆汁或尿液中排出。 致癌物致癌物苯并芘生物转化u生物转化的双重性

7、：解毒、致毒二、肝的生物转化的两相反应二、肝的生物转化的两相反应 第一相反应：氧化、还原、水解反应 非极性转变为极性，溶解性增加第二相反应：结合反应与极性强（如葡萄醛酸、硫酸）的物质结合，增大溶解性 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH,O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网 参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第二相反应 转

8、葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网 乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液 酰基转移酶 Gly 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液或内质网 1.1.氧化反应增加水溶性、参与羟化过程一、第一相反应RH+O2+NADPH+H+单加氧酶Cyt-p450ROH+NDAP+H2O如：维生素D3维生素1,25-(OH)2D3（1）单加氧酶系：细胞色素P450 + NADPH-P450还原酶黄曲霉素B12-3环氧黄曲霉素ORCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2(2)单胺氧化酶(MAO)系:(3)醇脱氢酶系（ADH）与醛脱氢酶

9、系(ALDH): CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH转化物如：组胺、色胺、腐胺、肾上腺素能药物等转化物如：乙醇 主要酶：硝基还原酶和偶氮还原酶。NO2+2H+NO+2H+自发氧化HNOH+2H+NH2-N=N-+2H+-NH2硝基苯亚硝基苯羟氨基苯苯胺偶氮苯苯胺-H2O-H2O-N=N-H H2. 还原反应转化物如：硝基化合物（食品防腐剂、工业试剂） 偶氮化合物（食品色素、化妆品、纺织品）（1 1）脂类化合物：阿司匹林、杜冷丁、普鲁卡因异 丙 异 烟 肼+ H2O酰 胺 酶异 烟 酸 +异 丙 肼

10、洋地黄毒苷+H2O洋地黄毒糖 + 洋地黄糖苷配基糖苷酶3.水解反应：酯酶、酰胺酶、糖苷酶酯解酯解H2O乙酰水杨酸乙酰水杨酸COOHOCOCH3羟基水杨酸羟基水杨酸COOHOHOHCOOHOH水杨酸水杨酸（2）酰胺类化合物：（3）糖苷类化合物：转化物：药物凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 结合对象：结合物：二、第二相反应：结合反应1.1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合-最重要、最普遍的结合反应 供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶底物：醇、酚、胺及羧酸类化合物（

11、如胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等） COOH+ UDPGA葡萄糖醛酸转移酶COOGA+ UDP苯甲酸苯甲酸-葡萄糖醛酸苷催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)如：+ PAPS硫酸转移酶HO3SO+ PAP雌 酮OOHO2.硫酸结合：供体：PAPS（3-磷酸腺苷5-磷酰硫酸）底物：醇、酚和芳香胺类化合物NH2SO2NH2NH-COCH3SO2NH2+ CH3COSCoA乙酰基转移酶+ HSCoA对氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺3.乙酰基结合：供体:乙酰辅酶A底物:含胺基或肼的化合物(如苯胺，磺胺类药物等)底物：底物：卤代、环氧

12、化物（致癌物、环境污染物、卤代、环氧化物（致癌物、环境污染物、 抗肿瘤药物）抗肿瘤药物）供体：供体：GSH催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(GST)-细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应4.谷胱甘肽结合.甲基化甲基化n甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)n底物：含氧、氮、硫等亲核基团类化合物-代谢内源化合物的重要反应底物：含羧基化合物6.6.甘氨酸甘氨酸-主要参与含羧基异源物的结合转化第三节胆汁与胆汁酸的代谢胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁( (肝细胞分泌肝细胞分泌) )( (肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩) )一、胆汁胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )磷脂、无

13、机盐、黏蛋白磷脂、无机盐、黏蛋白胆固醇、胆色素等胆固醇、胆色素等n胆汁的主要有机成分：胆汁既是一种消化液，又是一种排泄液。胆汁既是一种消化液，又是一种排泄液。u两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 胆汁酸盐胆汁酸盐 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固

14、醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐（胆盐） (bile salts)。二、胆汁酸二、胆汁酸胆汁酸库(bile acid pool)：机体内胆汁酸储备的总量称为（成人：3-5g）。 促进脂类的消化与吸收维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制 胆固醇析出u胆汁酸的生理功能游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸初级初级胆汁胆汁酸酸胆酸胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆甘氨鹅脱氧胆酸酸牛磺鹅脱氧牛磺鹅脱氧胆酸胆酸次级次级胆汁胆汁酸酸

15、脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧牛磺脱氧 胆酸胆酸石胆酸石胆酸甘氨石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸牛磺石胆酸u胆汁酸的分类1.游离胆汁酸、结合胆汁酸2.初级胆汁酸、次级胆汁酸 合成原料：胆固醇 合成部位：肝细胞微粒体、胞液 关键酶：胆固醇7-羟化酶(一)初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程：24C胆烷酰CoA（二） 次级胆汁酸的合成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解、脱水解、脱7羟基羟基-肠道细菌的作用HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸脱氧胆酸石胆

16、酸HOOH73HCOOH鹅脱氧胆酸脱7羟基脱7羟基HOOHOH7123HCOOH胆酸胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。三、胆汁酸的肠肝循环三、胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环过程胆汁酸的肠肝循环过程在于可使有限的在于可使有限的胆汁酸库胆汁酸库(bile a

17、cid pool)存存(约约35克克)循环利用循环利用，以满足机体对胆汁酸，以满足机体对胆汁酸的生理需求。的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义第四节胆色素的代谢与黄疸胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin) 、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。一、胆色素(bile pigment)来源：来源：铁卟啉类化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等）的主要分解代谢产物类型：类型：胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。80%：衰老红细胞的破坏血红蛋白分解：衰老红细胞的破坏血红蛋白分解20%：红细胞过早破坏血红蛋白分解、肌红蛋：红细胞过早破

18、坏血红蛋白分解、肌红蛋 白分解（极少）白分解（极少）一、胆红素（一）来源正常人每天可生成250350 mg胆红素（二）胆红素的生成（二）胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆红素部位：运输形式：胆红素-清蛋白复合体血红素胆绿素珠蛋白胆红素血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe微粒体微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液胞液单核吞噬系统u胆红素的生成过程胆红素的生成过程: :胆红素清胆红素清蛋白复合蛋白复合物物血液血液胆红素胆红素Y,Z蛋白蛋白胆红素胆红素-Y,Z蛋白蛋白葡萄糖醛酸胆红葡萄糖醛酸胆红素酯素酯胆素原胆素原胆素胆素葡萄糖醛

19、酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素胆素原胆素原（尿）（尿）尿胆素原尿胆素原NADPH+H+血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素珠蛋白珠蛋白NADPHFe2+COO2单核吞噬细胞单核吞噬细胞UDPGA肝肝葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆素原胆素原肠肝循环肠肝循环 回肠回肠 结肠结肠滑面内质网滑面内质网肾脏肾脏三、胆素原的肠肝循环排泄肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。概念：u 胆素原的肠肝循环五、高胆红素血症及黄疸五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆

20、红素浓度：正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内：体内胆红素胆红素生成过多生成过多，或，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。等因素引起血浆胆红素含量的增多。黄疸：过量的胆红素扩散进入组织造成组织黄染。过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能u胆红素脑病/核黄疸 名词解释（15分，5个） 填空（15分） 判断（10分） 选择（25

21、分） 简答题（35分，4题）名词解释名词解释蛋白质的变性作用 、增色效应、糖的有氧氧化、胆汁酸的肠肝循环、氮平衡、酶的活性中心、DNA的变性作用、糖异生、糖原合成乳酸循环、生物转化 利用超速离心法，可将血浆脂蛋白分为哪四类？请写出这四类血浆脂蛋白的生理功能？试述人体内血糖的主要来源和去路？ 试述人体内血氨的主要来源和去路？ 简述三羧酸循环(TCA)的生理意义？DNA的二级结构及其结构特点？ 什么是脂肪动员？脂肪动员的限速反应和限速酶？简述糖酵解的生理意义？简述磷酸戊糖途径的生理意义？主要内容主要内容 1212章-第三节 肝的物质代谢特点 1111章-第一节 肝的生物转化作用 1111章-第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 1111章-第四节 胆色素的代谢与