药物分析13莨菪烷类抗胆碱药物的分析

1、药物分析药物分析第十三章莨菪烷类抗胆碱第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析结构结构莨菪烷类莨菪烷类抗胆碱药抗胆碱药物物莨菪烷衍莨菪烷衍生的氨基生的氨基醇醇与各种不同与各种不同有机酸缩合有机酸缩合酯酯+生物生物碱碱莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷莨菪烷NH3C含氮的生物碱含氮的生物碱(氨基氨基)12345678N莨菪烷(Tropane)手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪醇莨菪醇含氮的醇含氮的醇(莨菪醇莨菪醇)NH3COH12345678NOHH莨菪醇(Tropine)手性手性原子原子莨菪

2、烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物硫酸硫酸阿托品阿托品H2SO4OOHOHNH3CH2H2O手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物硫酸硫酸莨菪碱莨菪碱H2SO4NH3CH22H2OOHOOH手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析H2SO4NH3CH22H2OOHOOH结构区别结构区别硫酸硫酸莨菪碱莨菪碱H2SO4OOHOHNH3CH2H2O硫酸硫酸阿托品阿托品莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析H2SO4NH3CH22H2OOHOOH性质区别性质区别硫酸硫酸莨菪碱莨菪碱H2SO4OOHOH

3、NH3CH2H2O硫酸硫酸阿托品阿托品熔点、溶解度、熔点、溶解度、旋光度、分子旋光度、分子量量莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物氢溴酸氢溴酸后后马托品马托品HBrNH3CHOOOH手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物氢溴酸氢溴酸山山莨菪碱莨菪碱HBrNH3CHOOHOH手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物氢溴酸氢溴酸东东莨菪碱莨菪碱3H2OHBrNH3CHOOHOHO手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物甲溴酸甲溴酸东东莨菪碱莨菪碱Br

4、NH3CHOOHOHOH3C手性手性原子原子莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物典型药物丁溴酸丁溴酸东东莨菪碱莨菪碱BrNH3CHOOHOHOH3C手性手性原子原子一、主要性质1.水解性（酯水解生成醇和酸）（酯水解生成醇和酸）OHOOHNCH3OHHNCH3+HOOCOH阿托品 莨菪醇 莨菪酸2.碱性阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品pKpKb1b1为为4.354.353.旋光性 可用于鉴别阿托品和东莨菪碱一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反

5、应)HOOCOH+3HNO3HOOCOHNO2O2NNO2+3H2OKOHC2H5OHHOOCOHNO2O2NNOHOKOHHOOCOHNO2O2NNOKO取供试品约取供试品约10mg10mg，加发烟硝酸，加发烟硝酸5 5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇放冷，加乙醇2 23 3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。莨菪酸莨菪酸硝基化硝基化脱羧化脱羧化共轭结构共轭结构深紫深紫二、氧化反应(与硫酸-重铬酸钾的反应）HOOCOHH2OH2SO4HOOCCH22O2CHO+2CO2H2O三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重

6、金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀碘化铋钾试液碘化铋钾试液橙色或棕红色沉淀橙色或棕红色沉淀三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀碘化钾碘试液碘化钾碘试液棕色或棕褐色沉淀棕色或棕褐色沉淀三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀碘化汞钾试液碘化汞钾试液白色或淡黄色沉淀白色或淡黄色沉淀三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀三硝基苯酚试液三硝基苯酚试液结晶性沉淀并有特定熔点结晶性沉淀并有特定熔点三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合

7、物沉淀硅乌酸试液硅乌酸试液白色或淡黄色或黄棕色沉淀白色或淡黄色或黄棕色沉淀三、沉淀反应生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀磷乌酸试液磷乌酸试液淡黄色沉淀淡黄色沉淀四、光谱鉴别法紫外光谱法紫外光谱法一般通过比较药物的一般通过比较药物的 或吸收光谱的一致性或吸收光谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数来进行鉴别以及吸光系数minmax、四、光谱鉴别法红外光谱法红外光谱法CHP收载的原料药一般都收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别采用红外光谱法进行鉴别五、色谱鉴别法色谱法色谱法一般用于已知生物碱的鉴一般用于已知生物碱的鉴别，主要有别，主要有TLC、HPLC、GC、PC等

8、等六、硫酸盐和溴化物的反应药物大都以硫酸盐或药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在溴化物的形式存在通过加沉淀试剂如硝酸银通过加沉淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生成溴溶于三氯甲氯试剂生成溴溶于三氯甲烷而显色烷而显色一、氢溴酸东莨菪碱制备工艺洋金花粗粉洋金花粗粉乙醇乙醇/ /渗漉渗漉渗漉液渗漉液减压蒸馏减压蒸馏浸膏浸膏H H2 2SOSO4 4/ /提取提取酸性提取液酸性提取液NaNa2 2COCO3 3, CHCl, CHCl3 3/ /提取提取总生物碱总生物碱NaNa2 2COCO3 3, CHCl, CHCl3 3/ /分离分离东莨菪碱东莨菪碱HBr/HBr/成

9、盐成盐氢溴酸东莨菪碱（粗品）氢溴酸东莨菪碱（粗品）75% C75% C2 2H H5 5OH/OH/精制精制成品成品根据其制备工艺，本根据其制备工艺，本品可通过酸度、其它品可通过酸度、其它生物碱、和易氧化物生物碱、和易氧化物质检查进行控制质检查进行控制一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查酸度酸度如氢溴酸东莨菪碱为弱酸弱碱如氢溴酸东莨菪碱为弱酸弱碱盐、通过其盐、通过其5%的水溶液的水溶液pH为为4.05.5可控制酸性杂质可控制酸性杂质一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查易氧化物易氧化物可能杂质为阿扑东莨菪碱、及可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，其它含有不饱和双键的有机物，他们的紫外吸收波长会红移

10、、他们的紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色可使高锰酸钾溶液褪色NH3CHOOCH2(杂质)NH3CHOOOCH2(杂质)一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查其它生物碱其它生物碱本品水溶液加入氨水试液不得本品水溶液加入氨水试液不得发生混浊。当有其它生物碱存发生混浊。当有其它生物碱存在时，则易产生混浊。在时，则易产生混浊。二、硫酸阿托品硫酸阿托品为水旋体，无旋光性，硫酸阿托品为水旋体，无旋光性，而莨菪碱为左旋体，可以利用旋而莨菪碱为左旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查光性对莨菪碱杂质进行检查CHP用用HPLC法检查其中有关物质，法检查其中有关物质，通过峰面积的比值及保留时间来通过峰面积的比值及保

11、留时间来控制杂质限度控制杂质限度莨菪烷类抗胆碱药物药理活性莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强、临床使用剂量较少，因较强、临床使用剂量较少，因此测定方法要专属、灵敏此测定方法要专属、灵敏:有有酸性染料酸性染料比色法比色法非水溶液非水溶液滴定法滴定法高效液相高效液相色谱法色谱法有机相(BH+ In-)水相(BH+ In-)+HIn H+ In-+B H+ BH+UV 酸性染料酸性染料比色法比色法在一定的在一定的pH条件下，某些生物碱条件下，某些生物碱药物可与某些酸性染料结合而呈色，药物可与某些酸性染料结合而呈色，进而可用分光光度法进行测量进而可用分光光度法进行测量酸性染料酸性染料如磺酸酞类指示剂等，如

12、如磺酸酞类指示剂等，如溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、溴甲酚紫、溴酚蓝等溴甲酚紫、溴酚蓝等其与酸性离子定量结合、生成具有吸收光谱其与酸性离子定量结合、生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对，且可以被有机溶剂明显红移的有色离子对，且可以被有机溶剂定量萃取，通过测定有机相中有色离子对的定量萃取，通过测定有机相中有色离子对的特征波长处的吸光度，即可进行含量测定特征波长处的吸光度，即可进行含量测定应用示例氢溴酸东莨菪碱片的含量测定精密量取对照品溶液和供试品溶液各精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml2ml，分别置预先精密，分别置预先精密加入加入三氯甲烷三氯甲烷10ml10ml的分液漏斗中

13、，各加的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溴甲酚绿溶液溶液4ml4ml，振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫外振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫外- -可见可见分光光度法，在分光光度法，在420nm420nm波长处分别测定吸光度，计算，即得。波长处分别测定吸光度，计算，即得。影响因素u 水性最佳pH值：使得使得BHBH+ +和和InIn- -最多最多pH过低抑制酸性染料的解离、使酸性阴离子浓过低抑制酸性染料的解离、使酸性阴离子浓度过低影响离子对的形成；度过低影响离子对的形成；pH过高，有机药物过高，有机药物呈游离态，也抑制离子对的形成，因此须有一呈游离态，也抑制离子对的形成，因此须有一

14、个最佳个最佳pH值存在，使离子对生成最有利。其选值存在，使离子对生成最有利。其选择方法一般根据药物与染料的择方法一般根据药物与染料的pK值及水相与有值及水相与有机相的分配系数而定机相的分配系数而定影响因素 酸性染料及其浓度：定量结合，产物溶解性好；可定量结合，产物溶解性好；可稍过量稍过量一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大就可以。但浓度过高的话就会形成严重的乳化就可以。但浓度过高的话就会形成严重的乳化层，且不易于除去，往往影响测定结果。层，且不易于除去，往往影响测定结果。影响因素有机溶剂的选择：提取效率高，氯仿最理想提取效率高，氯仿最理想一般应选择对

15、有机碱药物与酸性染料形成离子一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与或对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与或极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂。极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂。影响因素水分的影响：影响结果，脱水剂或滤纸除去水分影响结果，脱水剂或滤纸除去水分影响因素酸性染料里面的有色杂质影响结果，先用萃取溶剂萃取除去影响结果，先用萃取溶剂萃取除去习题习题1药品临床试验管理规范的英文缩写是（ ）A.GAP B.GCP C.GLP D.GMP E.GSP习题习题2关于中国药典最恰当的说法是（ ）A.关于药物分析的书 B.收载我国生产的所有药物的书 C.关于

16、药物的词典 D.国家监督管理药品质量的法定技术标准 E关于中草药和中成药的技术规范习题习题3. 药品质量的全面控制是( )A. 药品研究、生产、供应、临床使用和有关技术的管理规范、条例的制度与实施B. 药品生产和供应的质量控制C. 真正做到把准确、可靠的药品检验数据作为产品质量评价、科研成果鉴定的基础和依据D. 帮助药品检验机构提高工作质量和信誉E. 树立全国自上而下的药品检验机构的技术权威性和合法地位习题习题4制造与供应不符合药品质量标准规定的药品是( ) 错误的行为 B. 违背道德的行为 C. 违背道德和错误的行为 D. 违法的行为 E. 允许的习题习题5药典规定的标准是对该药品质量的(

17、) 最低要求 B. 最高要求 C. 一般要求 D. 行政要求 E. 内部要求习题习题6日本药局方的英文缩写是（ ）A.BP B.JPC.USP D.CHP E.以上都不是 习题习题7GLP的中文全称是（ ） A.药品非临床研究质量管理规范 B.药品生产质量管理规范 C.药品经营质量管理规范 D.药品临床试验管理规范E.分析质量管理规范习题习题8中国药典中既对药品具有鉴别意义，又能反映药品的纯杂程度的项目是（ ）A.外观形状 B.物理常数 C.鉴别 D.检查 E.含量测定习题习题9中国药典（2010年版）规定的“溶解”系指1g或1ml溶质能溶解在（ ）A.1ml溶液中 B.110ml溶液中 C

18、1030ml溶液中溶液中 D.30100ml溶液中 E.1001000ml溶液中习题习题10中国药典（2010年版）规定，乙醇未指明浓度时，是指浓度为（ ） 100%(mL/ mL) B.99.5%(mL/ mL) C.95%(mL/ mL) D.75%(mL/ mL) E.50%(mL/ mL)习题习题11中国药典（2010年版）规定，“精密称定”时，系指称取重量应准确至所取质量的（ ）A.百分之十 B.百分之一 C.千分之一千分之一 D.万分之一 E.千分之三习题习题12按中国药典（2010年版）规定，精密量取25 mL溶液时，宜选用（ ）A.25ml量筒 B.25ml移液管移液管 C.25ml滴定管 D.25ml量瓶 E.50ml量筒13中国药典（2010年版）规定用“约”字时，是指取用量不得超过规定量的（ ）A. 0.1% B. 0.3% C1.0% D. 5.0% E. 10% 习题习题14中国药典（2010年版）规定的“阴凉处”是指（ ）A.阴暗处，温度不超过阴暗处，温度不超过20 B.阴暗处，温度不超过10 C.阴暗处，温度不超过20 D.温度不超过20 E.室温，避光处习题习题15中国药典规定“精密称定”，是指称量时（ ） A.使用分析