制药用水系统

1、定义定义 制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。于生产过程及药物制剂的制备。分类分类 2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水分为饮用水、纯化水 、注射用水及灭菌注射用水。、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。制药用水的原水通常为饮用水。 另增加叙述一下纯另增加叙述一下纯蒸汽蒸汽制药用水的选择制药用水的选择 应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质

2、量符合预药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。期用途的要求。饮用水饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合合 现行中华人民共和国国家标准现行中华人民共和国国家标准生活饮用水生活饮用水 。用途用途 制备纯化水的水源。制备纯化水的水源。 药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。 除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。 设备、容器的初洗。设备、容器的初洗。纯化水纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方

3、法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。符合二部纯化水项下的规定。用途用途制备注射用水的水源。制备注射用水的水源。配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。非灭菌制剂用器具的精洗。非灭菌制剂用器具的精洗。非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

4、注射用水注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。注射用水项下规定。 用途用途 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。洗。 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。的精洗。 灭菌注射用水 注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。 用途 灭菌注射用灭菌粉末的

5、溶剂或注射剂的稀释剂。 纯蒸汽 杂质含量较少的、高质量蒸汽、清洁蒸汽 用途 与注射剂产品直接接触的器具、部件（如过滤器、软管等）或中间药液样品取样容器的灭菌。其质量标准为冷凝水要符合注射用水的标准。 第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 检查要点 软件：饮用水、纯化水、注射用水STP和SOP 第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 检查要点: 工艺用水的工艺流程图和分配管路图 工艺用水操作规程、过程控制规程， 含取样和记录 系统的清洁

6、、消毒方法、频率及日常 监控结果 纯化水、注射用水系统的验证 第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 检查要点： 1、结构设计应简单、可靠、拆装简便需提供材质证明 2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现） 3、管路分布图，管道是否存在死角、盲管、光洁度 4、支管的长度是否小于其管径的的6倍，并小于主管路径 的3倍。 5、为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常仪器和阀门） 第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应

7、当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环 。 检查要点： 纯化水、注射用水系统的储存、分布措施 验证方案 第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录 检查要点: 工艺用水的定期监测规程 相应的监测记录和报告 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 软件：水系统清洗消毒灭菌操作规程水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程（应采取的应对措施) 警戒限度系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标

8、准。 纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行监控 警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内 超出警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量 第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。 硬件：各使用点 软件：查看消毒剂和清洁剂的配制记录 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 软件：文件和记录 概述常见的纯化水系统呼吸器原水PW储罐UV往使用点方向回 水总有机碳TO

9、C砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼 吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统 纯化水的制备 纯化水制备系统的配置应根据源水水质、纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。虑确定。 源水进水的含盐量在源水进水的含盐量在500mg/L以下时，以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。 对含盐量对含盐量5001000mg/L的源水，可结的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑

10、采用弱合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。酸、强碱阳床串联或组成双层床。 纯化水的制备当源水的含盐量为当源水的含盐量为10003000mg/L，属，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。以下，再用离了交换法脱盐处理。目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床法、一级反渗透加法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂法等等；阴、阳

11、树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。单床加混床处理方法正在被淘汰。 纯化水的制备 预处理 普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。统对进水的水质要求。 源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。态的余氯等。 纯化水的制备 生产纯化水设备分成两部分生产纯化水设备分成两部分 - 预处理部分预处理

12、部分 - 纯化部分纯化部分 预处理部分：预处理部分： - 去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。硬度、余氯和臭味等。 - 常用设备：机械常用设备：机械(砂砂)过滤器、软化器、活性炭过过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备滤器、超滤设备 纯化部分纯化部分： - 进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。 - 常用设备：两级常用设备：两级RO 或或RO+EDI 纯化水的制备 工艺示例工艺示例 原水原水 -原水加压泵原水加压泵 -多介质过滤器多介质过滤器 -活性活性炭过滤器炭过滤器 -板式换热器板

13、式换热器-软水器软水器 -精密过滤器精密过滤器 -第一级反渗透第一级反渗透 -中间水箱中间水箱 -PH调节调节 -板式换热器板式换热器 -第二级反渗透第二级反渗透 -纯纯化水罐化水罐 -紫外线灭菌器紫外线灭菌器 -微孔过滤器微孔过滤器 -用水用水点点 纯化水的制备 原水贮罐 一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。 我们采用304材质 纯化水的制备 原水泵原水泵 为后续设备提供工作所需要的水压和流量 型号：CM10-3 数量：1台 材质：不锈钢 厂家：丹麦格兰富 控制形式：全自动启停 纯化水的制备 多介质过滤器多介质过滤器 去除原水

14、中的胶体、悬浮物、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，出水浊度1，SDI4，达到反渗透系统进水要求。 数量：1台 直径：800 材质：304 要求过滤器耐水压0.6Mpa。 过滤器的反洗膨胀率为30-50% 设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 全自动反洗、正洗和运行 纯化水的制备 活性炭过滤器活性炭过滤器 主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质。以防止它们对反渗透膜系统造成影响，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，达到反渗透系统进水要求。 数量：1台 直径：600 材质：304

15、 要求过滤器耐水压0.6MPa。 过滤器的反洗膨胀率为40-50% 设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 可实现自动反洗、正洗和运行 消毒方式：巴氏消毒 纯化水的制备 软化器软化器 软化器是将原水通过钠型阳离子交换树脂，使水中的硬度成份Ca2，Mg2+与树脂中的Na相交换从而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到软化。如以RNa代表钠型树脂，其交换、再生过程如下： 2RNaCa2+R2Ca2Na R2Ca2NaCl2RNaCaCl2 数量：2台 交替再生运行 材质：304 直径：600 过滤器的反洗膨胀率为50-100% 设备内部设有布水、排气和

16、集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 设有气动阀，可实现自动再生和运行 纯化水的制备 精密过滤器精密过滤器 精密过滤器主要是去除系统中带入的大颗粒（如管路的锈蚀产物等），防止膜受到大颗粒的冲击和划伤，并保护高压泵不受意外碎片的伤害。 过滤精度：5m 外壳材质：304 厂家：吉林华通 纯化水的制备 NaOH加药装置加药装置 加入NaOH，用以调节RO进水pH值，使RO出水中CO2气体以离子态形式溶解于水中，能通过RO膜去除，使产水满足要求。 计量泵 型号：P126 手动调节 数量：1台 品牌：美国LMI 附件：加药箱，四功能阀防虹吸、背压 纯化水的制备 反渗透主机反渗透

17、主机 一级反渗透装置一级反渗透装置 选用不锈钢选用不锈钢4寸膜壳，寸膜壳，3芯装，芯装，5支。支。 RO膜元件排列方式：一级二段，按膜元件排列方式：一级二段，按2:2:1排排列。列。 产水量产水量3000L/h 二级反渗透装置二级反渗透装置 选用不锈钢选用不锈钢4寸膜壳，寸膜壳，3芯装，芯装，3支。支。 产水量产水量2000L/h 纯化水的制备 反渗透主机反渗透主机 经经DOW公司公司RO膜计算软件结果如下：膜计算软件结果如下： 一级进水流量一级进水流量:4m/h 一级淡水流量一级淡水流量:3m/h 一级浓水排放量一级浓水排放量:1m/h 最低工作压力：最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消

18、毒消毒方式：巴氏消毒 进水温度进水温度:25 水回收率：水回收率：75% RO膜设计使用年限：膜设计使用年限：3年年 进水水源：预处理产进水水源：预处理产水水 二级进水流量二级进水流量:3m/h 二级淡水流量二级淡水流量:2m/h 二级浓水排放量：二级浓水排放量：1m/h 最低工作压力：最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消毒消毒方式：巴氏消毒 进水温度进水温度:25 水回收率：水回收率：100% RO膜设计使用年限：膜设计使用年限：3-5年年 进水水源：一级进水水源：一级RO产水产水 纯化水的制备 紫外线杀菌器防止管道上的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在纯化水储罐的出口设置大

19、功率的紫外线杀菌器（强度显示或时间记录器）。 纯化水的制备 微孔过滤器 在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。用的滤材有以下几种。聚偏二氟乙烯；聚偏二氟乙烯； 聚丙烯；聚丙烯； 聚砜；聚砜； 尼龙；尼龙； 聚四氟乙烯（聚四氟乙烯（PTFE）；）； 金属复合膜金属复合膜； 纯化水的制备 所需的软件 纯化水岗位职责 纯化水制备岗位操作规程 纯化水系统操作规程 纯化水系

20、统制备岗位记录（含监测指标） 纯化水系统运行记录 纯化水的贮存与分配输送纯化水的贮存与分配输送 常温贮存和常温分配 纯化水采用循环系统 纯化水储罐停机后保存24小时后，就排空不能使用 纯化水机停用10天后需要进行三个周期的验证 纯化水的贮存与分配输送纯化水的贮存与分配输送 纯化水的贮存与分配输送纯化水的贮存与分配输送 纯化水的贮存与分配输送纯化水的贮存与分配输送 -所需软件所需软件 纯化水系统贮存和输送管理规程纯化水系统贮存和输送管理规程 关键点：贮存时间、贮存方式关键点：贮存时间、贮存方式 停产多长时间需要再验证停产多长时间需要再验证 。 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌 巴氏消

21、毒 通常采用热交换器，以蒸汽或电加热作为热原，消毒的介质是系统中的纯化水本身；在设备和管道消毒中也可以直接将贮罐中的纯化水加热作为 消毒器，水温控制在80以上，开启水泵循环冲刷水处理设备和管道 巴斯德灭菌巴斯德灭菌 巴斯德灭菌（巴斯德灭菌（Pasteurization） 是法国科学家巴斯发明是法国科学家巴斯发明 的灭菌法，故又称巴氏消毒。的灭菌法，故又称巴氏消毒。 巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的 内源性微生物污染。内源性微生物污染。 制药系统常用的灭菌方法制药系统常用的灭菌方法方法方法 采用采用80以上的热水循环以上的热水循环1

22、-2h，是纯化水系统行之有效，是纯化水系统行之有效的消毒灭菌方法的消毒灭菌方法,通常每周消毒通常每周消毒1-2次次,每次每次1-2h,其微生物其微生物污染水平能有效地控制在低于污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。的水平。 臭氧臭氧(O3) 常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作 用。臭氧是一种强氧化剂，具高效广谱杀菌作用，杀菌率在用。臭氧是一种强氧化剂，具高效广谱杀菌作用，杀菌率在 99%以上；以上； - 对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞 曩具较强的灭活效

23、果。曩具较强的灭活效果。 - 能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显 著效果。著效果。 - 可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。 - 受受PH、 温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自 1905 年起，臭氧就开始用于水处理。年起，臭氧就开始用于水处理。 在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、 膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭膜和管道，会不断的

24、滋生和污染微生物，目前臭 氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好方法之一。氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好方法之一。 O3灭菌有以下灭菌有以下3种形式：种形式： 1.臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细 胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶，使细菌灭活胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶，使细菌灭活 死亡。死亡。 2.破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它 们的细胞器和们的细胞器和DNA、RNA，导致细菌死亡。，导致细菌死亡。 3.透过细胞膜组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白透过细胞膜

25、组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白 和内部的脂多糖等大分子聚合物，和内部的脂多糖等大分子聚合物， 使细菌发生通透性畸使细菌发生通透性畸 变而溶解死亡。变而溶解死亡。 - 臭氧稳定性差容易分解为氧气，故不能装瓶储臭氧稳定性差容易分解为氧气，故不能装瓶储 存和运输，必须现场制备立即使用。存和运输，必须现场制备立即使用。 - 设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理 比较复杂。比较复杂。 - 臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。 - 水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水中浊度水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水

26、中浊度 小于小于5mg / L影响极微，增大时臭氧的消耗量将会升高，影响极微，增大时臭氧的消耗量将会升高， 其消毒能力降低。其消毒能力降低。 - 污染有机物的水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破污染有机物的水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破 裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网 臭氧浓度的情况下会使水质恶化。臭氧浓度的情况下会使水质恶化。 臭氧残存量一般控制在小于臭氧残存量一般控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。的水平。 去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最 常用的

27、方法是紫外线辐射，一般消除常用的方法是紫外线辐射，一般消除1 mg /L臭氧残留臭氧残留 所需紫外线照射量为所需紫外线照射量为900000micro; Ws/cm2。紫外线杀菌的原理紫外线杀菌的原理微生物、病毒、噬菌体内都含有微生物、病毒、噬菌体内都含有RNA和和DNA，而，而RNA和和DNA 具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在并在260nm有最大值吸收。有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持一当核酸吸收的能量

28、达到细菌致死量而紫外光的照射保持一定时间时，细菌便大量死亡。定时间时，细菌便大量死亡。 根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分；根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分； A波段波段波长范波长范 为为400 nm 320 nm 。 B波段波段波长范围为波长范围为320 nm275 nm。 C波段波段（波长范（波长范 275nm200nm。 D波段波段波长范围为波长范围为200nm 10nm 。 紫外线消毒紫外线消毒 波长在波长在200-300nm之间的紫外线具灭菌作用，其中以之间的紫外线具灭菌作用，其中以 254-257nm波段灭菌效果最好。波段灭菌效果最好。 C波段的紫外线会使

29、细菌、病毒、芽孢及其他病原菌波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌 的的DNA丧失活性，从而破坏它们的复制和生存的能力。丧失活性，从而破坏它们的复制和生存的能力。 紫外线消毒紫外线消毒由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。 外壳外壳 高强度低压汞灯高强度低压汞灯 电气设施电气设施 石英套管石英套管 使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或 其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。 注意事项注意事项 - 高的杀灭率

30、，一般要求大于高的杀灭率，一般要求大于99.9%。 - 当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过 0.5MCM(25)。 紫外光线杀菌效果的决定因素紫外光线杀菌效果的决定因素 紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间 波长为波长为253.7nm杀菌能力最强杀菌能力最强 因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在253.7nm 左右，以取得最佳杀菌效果。左右，以取得最佳杀菌效果。为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在253.7

31、nm左右。左右。安装位置安装位置 紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定 的操作空间。的操作空间。由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安 装过滤器，一般要求滤膜孔径为装过滤器，一般要求滤膜孔径为0.22m 。 流量流量 当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时，当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时， 流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越 快，被紫外线照射的时间就越短；快，被紫外线照射的时间就越

32、短； 细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。水的物理化学性质水的物理化学性质- 水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程的吸收，其结果是降低杀菌效果。的吸收，其结果是降低杀菌效果。- 紫外线杀菌器对水质的要求一般为：紫外线杀菌器对水质的要求一般为：色度色度15浊度浊度5总铁含量总铁含量0.3mg/L细菌含量细菌含量900个个/ml。 水的吸收系数越高，辐射强度就越弱，杀菌能力降水的吸收系数越高，辐射强度就越弱，杀菌能力降 低由于光能透过固体物质，故水中悬浮颗粒会降低低由于光能透过固体物质，故水中悬

33、浮颗粒会降低 紫外线的杀菌效率紫外线的杀菌效率,水中钙镁离子对紫外线吸收很小。水中钙镁离子对紫外线吸收很小。 灯管功率灯管功率 灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。 试验证明，试验证明，1000W的紫外线灯点燃的紫外线灯点燃1000h后，其辐射能量将降后，其辐射能量将降低低40%左右。左右。 随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功率的率的70%即应更换。即应更换。介质温度的影

34、响介质温度的影响 紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。 当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌效果。效果。 解决方法解决方法通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散发掉灯管本身的热量，又可避免低温水对紫外灯管发光发掉灯管本身的热量，又可避免低温水对紫外灯管发光功能的影响，并使其周围的温度保持在功能的影响，并使其周围的温度保持在25-

35、35左右的左右的最佳运行状态。最佳运行状态。石英套管石英套管 石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。 石英套管的维护石英套管的维护 - 应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙醇擦拭。通常，每年至少醇擦拭。通常，每年至少1次。次。 - 紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关1次，将减少次，将减少3h的使用寿命，使用前应预热的使用寿命，使用前应预热10-30min。 - 电压稳定，波动范围不得超过额定电压的电压稳定，波动范围不得超过额定电压的5%

36、，否则应安装，否则应安装稳压器。稳压器。 水层的厚度同紫外线杀菌效果的关系 举例 在上述流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过在上述流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过2.2cm。 - 水中含有芽胞细菌水中含有芽胞细菌 水层厚度应减少至水层厚度应减少至1.4cm，水的流速少至，水的流速少至90L/h。 - 水中含有泥砂污物水中含有泥砂污物 有效水层厚度还有效水层厚度还 应下降，水流速度亦减小。应下降，水流速度亦减小。 否则就达不到预期的灭菌效果。否则就达不到预期的灭菌效果。 本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或 液体中微

37、生物的方法。液体中微生物的方法。 生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用 孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。 滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。 过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物 质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。 滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽 进行灭菌。进行灭菌。 药品生产中采用的

38、除菌滤膜孔径一般不超过药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过022um。 在微生物检验中可使用孔径不超在微生物检验中可使用孔径不超 过过045um的滤膜。的滤膜。试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)。过滤过程中无菌保证与过滤液体的初始生物负荷过滤器对数过滤过程中无菌保证与过滤液体的初始生物负荷过滤器对数下降值下降值LRV（Log reduction value有关。有关。LRV-系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常对数值。即：滤后的微生物

39、数量比的常对数值。即： LRV=IgN0LgN 式中式中N0为产品除菌前的微生物数量。为产品除菌前的微生物数量。 N为产品除菌后的微生物数量。为产品除菌后的微生物数量。 LRV 表示过滤器的过滤除菌效率。表示过滤器的过滤除菌效率。 对孔径为对孔径为022um的过滤器而言，要求每的过滤器而言，要求每lcm2有效过滤面有效过滤面 积的积的LRV应不小于应不小于7。 过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的度内。过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的度内。 为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在 灌装前用过滤器进行再次过滤。

40、灌装前用过滤器进行再次过滤。 在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数： 滤膜孔径的大小及分布，滤膜孔径的大小及分布， 滤膜的完整性及滤膜的完整性及LRV进行监控。进行监控。 在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验， 气泡点试验气泡点试验 压力维持试验压力维持试验 气体扩散流量试验气体扩散流量试验 确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。 除菌过滤器的使用时间应进行验证，一般不应超过一个除菌过滤器的使用时间应进行验证，一般不应超过一个 工作日否则应

41、进行再验证。工作日否则应进行再验证。 在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控来评价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个来评价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性最直观的指标。灭菌程序有效性最直观的指标。 在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并确定孢子的纯度和数量。耐受性，并确定孢子的纯度和数量。灭菌法灭菌法 生物指示菌生物指示菌 D值值 活孢子数活孢子数 湿热灭菌湿热灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌孢子嗜热脂肪芽孢杆菌孢子 1.5

42、1.53.0min 53.0min 510105 5 5 510106 6个个干热灭菌干热灭菌 枯草芽孢杆菌孢子枯草芽孢杆菌孢子 大于大于1.5min 51.5min 510105 5 5 510106 6个个(去热源去热源) 大肠埃希菌内毒素大肠埃希菌内毒素 不小于不小于1000单位单位 辐射灭菌辐射灭菌 短小芽孢杆菌孢子短小芽孢杆菌孢子 3KGy(放射剂量放射剂量25 KGy) 5 510107 7 5 510108 8个个气体灭菌气体灭菌 枯草芽孢杆菌孢子枯草芽孢杆菌孢子 大于大于2.5min 52.5min 510106 6 5 510106 6(环氧乙烷环氧乙烷)过滤除菌过滤除菌 缺

43、陷假单胞菌缺陷假单胞菌 孔径为孔径为022um的滤器的滤器 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 孔径为孔径为045um器器 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌 臭氧消毒 通过臭氧发生器，产生的臭氧与水混合制备一定浓度的臭氧水，并在一段时间循环，达到消毒效果。 1、对空气消毒的有效浓度：在臭氧发生器开启后 40min 内洁净室内臭氧浓度10ppm 维持2小时 2、对物体表面消毒的浓度 3、对水的消毒浓度 4、安全浓度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧灭菌后，臭氧浓度衰减至安全标准0.1ppm 所需的时间应30min。 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌 紫外线消毒 波长为254nm的紫外线透

44、过水层能杀灭细菌 1、杀菌速度快、效率高，3KW的紫外线照射10s后，对大肠杆菌去除率为98% 2、体积小，轻便，耗电低，寿命长（记录时间） 3、适用于各种水的流量下使用，不改变水的物理、化学性质 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌 蒸汽灭菌蒸汽灭菌 对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象主主要适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采要适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用回路等）内部和进行巴氏消毒不同，纯蒸器使用回路等）内部和进行巴氏消毒不同，纯蒸汽灭菌

45、要求被灭菌的回路必须耐受汽灭菌要求被灭菌的回路必须耐受0.103MPa以上以上的压力。的压力。 蒸汽灭菌的原理及应用范围蒸汽灭菌的原理及应用范围 组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊结构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内结构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和导致微生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。蒸汽是至关重要的。 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌 纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭

46、菌 所需软件所需软件 纯化水系统的清洗和消毒规程纯化水系统的清洗和消毒规程 定期消毒频率定期消毒频率 消毒方式（验证）消毒方式（验证） 纯化水系统的清洗消毒记录纯化水系统的清洗消毒记录 纯化水系统的监测 纯化水系统的监测管理规程 监测点 频率 纯化水系统的验证 注射用水制备 工艺流程 蒸馏水机蒸馏水机 生产注射用水生产注射用水 蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒素和无机离子素和无机离子 常用设备：多效蒸馏水机常用设备：多效蒸馏水机 工艺示例工艺示例 纯化水纯化水 -多效蒸馏多效蒸馏 -注射用水储罐注射用水储罐 -微孔微孔过滤器（超滤）过滤器（超滤）-用水点

47、用水点概述常见的注射用水系统呼 吸过滤器多效蒸馏水机温度WFI储罐TOC总有机碳使用点循环水泵纯蒸汽纯化水制备系统分配系统 注射用水制备 整台设备由5台塔、5只换热器、一台冷凝器、机架、一台进料水泵、一台冷却水泵、水箱、控制柜等组成，5只换热器分别装在5只塔内，塔内的结构分为两部分，即加热室及蒸发室，加热室由多根管子的外壁及塔芯组成，蒸发室由多根管子的内壁及塔体组成，为防止蒸汽中液滴夹带，在蒸发室内装有螺旋板，它的作用是除去蒸汽中的液滴冷凝器内装有冷却水盘管和进料水盘管； 注射用水制备原料水从管口导入蒸馏水机通过流量计、隔膜阀、进入冷凝器，在冷凝器中受到来自各塔的高温蒸馏水以及末塔二次蒸汽的预

48、热，原料水流出冷凝器的温度在80110之间，然后再依次流过末塔II塔、I塔换热器内，受到各效加热蒸汽的预热，温度逐步提高，然后从I塔的顶部进入列管管内时，温度已超过130,进入I塔的高温原料水受到工厂蒸汽加热（塔内列管管间）它沿着管子内表面呈薄膜状流下，并迅速蒸发；加热蒸汽在I塔放出热量后的冷凝水通过疏水阀排出；上述的原料水一部分被蒸发后，所生成的蒸汽通过螺旋分离板去除蒸汽中夹带的水滴以及热原后，导入II塔的管间作为II塔的加热热源，另一部分未蒸发的原料水通过节流孔板，经节流膨胀后进入II塔的塔内列管被再度浓缩和蒸发。以后各塔均以同一原理依次类推，最后从塔出来的高纯度、合格的高温蒸馏水和末塔的

49、二次蒸汽全部引入冷凝器被原料水和冷却所冷却、冷凝；蒸馏水的出口温度控制在9299，从冷凝器出来的蒸馏水质量用装在蒸馏水管道上的电阻率仪在线监测控制，若蒸馏水符合规定的质量要求即从产水口输出，反之即从排放口排出，冷凝器内部的不凝性气体从不凝性气体排放口排放。 注射用水制备 夹带分离： 当带有液滴的水蒸汽到达柱的底部时，被强制当带有液滴的水蒸汽到达柱的底部时，被强制改变方向改变方向180180度。这种方向的改变就将包含有杂质和微粒度。这种方向的改变就将包含有杂质和微粒的水滴从蒸汽中剥离，积聚在柱的底部成为残液。这样就的水滴从蒸汽中剥离，积聚在柱的底部成为残液。这样就完成了第一个夹带分离过程。蒸汽围

50、绕着螺旋状的导管，完成了第一个夹带分离过程。蒸汽围绕着螺旋状的导管，继续在柱的上升空间垂直上升，并继续提高速度。螺旋导继续在柱的上升空间垂直上升，并继续提高速度。螺旋导致离心运动，将残留的微液滴排到柱的外壁。这些精微液致离心运动，将残留的微液滴排到柱的外壁。这些精微液滴包含杂质和热原物质，当它们接近螺旋的顶部时，被强滴包含杂质和热原物质，当它们接近螺旋的顶部时，被强制通过内外柱体之间的缝隙（环型空隙）。这样就完成了制通过内外柱体之间的缝隙（环型空隙）。这样就完成了第二次夹带分离的过程。分离出来的液滴聚结成为一层液第二次夹带分离的过程。分离出来的液滴聚结成为一层液体薄膜，在重力作用下沿着环型空隙

51、流下，到达柱的底部体薄膜，在重力作用下沿着环型空隙流下，到达柱的底部成为残液。无热原的纯蒸汽继续上升到达柱的顶部，在那成为残液。无热原的纯蒸汽继续上升到达柱的顶部，在那里用管输送到设施内部的使用点。里用管输送到设施内部的使用点。 主要是两步分离：A、180重力折返分离 B、螺旋离心分离 注射用水储存与分配 三种方式 1、热储存、热循环方式，循环系统始终处于巴斯德消毒状态，避免微生物生长繁殖。（70以上保温循环） 2、热储存、冷循环 3、冷储存、冷循环 注射用水储存与分配 所需的软件 所需软件所需软件 纯化水系统贮存和输送管理规程纯化水系统贮存和输送管理规程 关键点：贮存时间、贮存方式关键点：贮存时间、贮存方式