临床科研常见偏倚及其控制

1、厦门市中医院肝病中心毛乾国l观察值系统地偏离了真实值，从对样本观察值系统地偏离了真实值，从对样本的比较研究中所得研究结果不能真实地的比较研究中所得研究结果不能真实地反映人群真实情况，谓之偏倚反映人群真实情况，谓之偏倚(bias)(bias)。l偏倚是随机误差以外的误差，即系统误偏倚是随机误差以外的误差，即系统误差。差。l正偏倚：真实值被夸大，正偏倚：真实值被夸大，RRRR远离远离1.01.0。l负偏倚：真实值被缩小，负偏倚：真实值被缩小，RRRR趋向于趋向于1.01.0。l颠倒偏倚：当颠倒偏倚：当RR 1.0RR 1.0，而，而RR 1.0RR RRRR RR，且统计学意义更显著，且统计学意义

2、更显著，此乃负偏倚。反之是夸大偏倚（正偏倚），虽，此乃负偏倚。反之是夸大偏倚（正偏倚），虽然被高估了的然被高估了的RRRR有统计学意义，但很难保证纠有统计学意义，但很难保证纠正了偏倚的正了偏倚的RRRR真值仍有统计学意义。真值仍有统计学意义。l实际工作中应避免偏倚，实在做不到时应尽力避实际工作中应避免偏倚，实在做不到时应尽力避免正偏倚，代价是不得不忍受负偏倚，此即所谓免正偏倚，代价是不得不忍受负偏倚，此即所谓“忍负避正忍负避正”原则。原则。l颠倒偏倚很难纠正或补偿。颠倒偏倚很难纠正或补偿。l临床研究全过程，从设计、实施、分析、推论，临床研究全过程，从设计、实施、分析、推论，均可发生偏倚。依发生

3、环节，偏倚分为均可发生偏倚。依发生环节，偏倚分为3 3类：类：选选择偏倚择偏倚，信息偏倚信息偏倚，混杂偏倚混杂偏倚。l偏倚可存在于各种研究类型中，如现况研究、病偏倚可存在于各种研究类型中，如现况研究、病例对照研究、队列研究、临床试验，等。现结合例对照研究、队列研究、临床试验，等。现结合临床科研中最常用的病例对照研究和队列研究，临床科研中最常用的病例对照研究和队列研究，讨论偏倚的成因及其控制。讨论偏倚的成因及其控制。病例对照研究（病例对照研究（case-control study） 队列研究队列研究(cohort study) 回顾性了解暴露因素回顾性了解暴露因素 前瞻性收集发病情况前瞻性收集发

4、病情况 暴露暴露 发病发病 病例病例 暴露暴露 未暴露未暴露 未发病未发病 暴露暴露 发病发病 对照对照 非暴露非暴露 未暴露未暴露 未发病未发病 从从“果果”到到“因因” 由由“因因”及及“果果” l定义：因选择研究对象的方法错误，使入选对象与落选对象之间某些特征出现系统误差，致使从样本中获得的关于暴露与疾病的联系不符合目标人群中该暴露与疾病间的真实联系。l选择偏倚一般发生于研究的设计阶段，常见于病例对照研究和现况研究，也可见于历史性队列研究。 l也称伯克森偏倚(Berksons bias)。l定义和成因：定义和成因：在利用医院就诊或住院病历资料的病例对照研究中，经常发生入院率偏倚。由于许多

5、因素的影响（如不同患者对健康重视程度、对疾病的了解和认识程度不同、就医机会、就医方便条件、经济条件、误听传言，等），不同特征的患者入院概率不同，故在医院选择的病例往往不能代表该种疾病患者的随机样本，选择偏倚于是产生。入院率偏倚既可以是正偏倚，也可以是负偏倚，决定偏倚方向的因素很多，根本上取决于对照组的入院率。 表表1 1 基于医院的病例对照研究中基于医院的病例对照研究中HBsAgHBsAg阳性与胆石症关系阳性与胆石症关系 HBsAgHBsAg（+ +）HBsAgHBsAg（- -）合计合计胆石症组胆石症组慢性胃炎组慢性胃炎组（100 100 0.5 =0.5 =）5050（200 200 0.

6、2 =0.2 =）4 40 0 （900 900 0.3 =0.3 =）270 270 （1800 1800 0.3 =0.3 =）540540 320320580580 OR =OR =（50 50 540 540）/ /（40 40 270 270）= 27000 / 10800 = 2.5= 27000 / 10800 = 2.5。 表表2 2 基于社区的病例对照研究中基于社区的病例对照研究中HBsAgHBsAg阳性与胆石症关系阳性与胆石症关系 HBsAg HBsAg（+ +） HBsAg HBsAg（- -）胆石症胆石症慢性胃炎慢性胃炎100100200200 900 90018001

7、8001000100020002000 OR = OR =（100 100 18001800）/ /（200 200 900900）= 1.0= 1.0。 表表3 3 入院率一致时基于医院的病例对照研究入院率一致时基于医院的病例对照研究 HBsAg HBsAg（+ +） HBsAg HBsAg（- -）合计合计胆石症胆石症慢性胃炎慢性胃炎（100 100 0.5 =0.5 =） 5050（200 200 0.5 =0.5 =）10100 0 （900 900 0.3 =0.3 =）270 320270 320（1800 1800 0.3 =0.3 =）540540 640 640OR =OR

8、=（100 100 270 270）/ /（50 50 540 540）= 27000 / 27000 = 1.0= 27000 / 27000 = 1.0。l该例中，由于两病入院率不同该例中，由于两病入院率不同 总入院率总入院率胆石胆石症症 慢性胃炎，慢性胃炎，HBsAgHBsAg（- -）者中两病入院率）者中两病入院率相同，但相同，但HBsAgHBsAg（+ +）者胆石症的入院率）者胆石症的入院率 HBsAgHBsAg（+ +）者慢性胃炎的入院率）者慢性胃炎的入院率 ，导致住院，导致住院患者中胆石症患者患者中胆石症患者HBsAgHBsAg（+ +）率）率 慢性胃炎慢性胃炎患者患者HBsAg

9、HBsAg（+ +）率，入院率偏倚导致暴露效应）率，入院率偏倚导致暴露效应被夸大，夸大了对胆石症的危险效应，使被夸大，夸大了对胆石症的危险效应，使OROR值值远离远离1.01.0，即发生了正偏倚。同时，相应地夸，即发生了正偏倚。同时，相应地夸大了对慢性胃炎的保护效应。大了对慢性胃炎的保护效应。l入院率偏倚示例入院率偏倚示例。 l如果知道疾病的入院率，则可通过对不同疾病入院率的估算来校正OR。l然而，绝大多数情况下，我们对入院率数字一无所知，以至于不但对偏倚的大小一无所知，即使对其方向也无从判断。l避免入院率偏倚的最好办法是从社区人群中选取样本，或至少对照组样本来自一般社区人群，但时常难以做到。

10、此时只能依据“忍负避正”原则对偏倚加以纠正，不求结果精确，只要结论可靠。 既然入院率偏倚的根本成因在于入院率，那么，我们即可依据暴露因素的效应方向（即OR 1.0还是 0时入院率偏倚方向简便判断 入院率偏倚方向OR 1.0OR hB负正hA 5%：应评估失访对研究结果的可能影响；l10%:研究结论的真实性值得怀疑；l20%：研究失败。 l预防失访偏倚主要靠提高研究对象的依从性(compliance)。让对象了解随访对其自身健康利益的重要性；尽量为随访对象提供方便；尽量为随访对象提供帮助，协助解决其遇到的实际问题和困难；等。l统计学分析时，一般将失访对象作为缺失值处理，但常同时涉及选择偏倚和信息

11、偏倚。l对主动退出，不能只简单地看其在各比较组中的数目是否相同，而应当调查他们主动退出的原因，依其退出是否与所研究暴露因素或结果相关估计其所致偏倚的方向和程度。 l事先选择患者来源地：限于厦门市、漳州市区、泉州市区，且为常住人口；l充分尊重患者知情权和选择权：纳入时向所有拟纳入患者说明抗病毒治疗的必要性以及IFN、聚乙二醇IFN各自特点、拉米夫定、阿德福韦、ETV可能的疗效、不良反应、疗程、费用、随访须知等，与患者共同制定符合其自身特点的治疗方案，取得患者理解和配合，患者签署知情同意书后才开始治疗；（同时是伦理的要求）l向患者充分说明并使其理解随访对监测和处理不良反应、及时调整治疗方案、早期发

12、现复发、及时再治疗的必要性和重要性，争得患者主动按时来医院随访；l随时接待随访者，并免挂号。课题组一直坚持尽可能为患者随访提供方便，不管周末、周日还是节假日，随时接待随访者，既服务于患者，又控制了失访，此举获得患者极高评价。l从课题经费中安排一定经费，为因经济拮据而不愿随访者提供经济援助；l对超过约定随访日期2周仍未来医院随访者，由课题组成员上门随访。l纳入时充分评估患者依从性，确保所纳入的患者具有良好依从性；l路途远，交通不便。路途远，交通不便。l经济很拮据。经济很拮据。l经常出差。经常出差。l研究期限内可能出国：工作、生意、劳务、探亲、留学，等。研究期限内可能出国：工作、生意、劳务、探亲、

13、留学，等。l既无稳定职业又无固定住所。既无稳定职业又无固定住所。l对自身健康重视不够。对自身健康重视不够。l对自身健康和利益重视过度。对自身健康和利益重视过度。l对既往就诊或治疗经历很不满意，怨言较多。对既往就诊或治疗经历很不满意，怨言较多。l入组前的门诊随访中经常不按时。入组前的门诊随访中经常不按时。l迷信偏方。迷信偏方。l难以沟通。难以沟通。l其它。其它。l人人参与，全体医生必须人人行动起来。门诊多收病人，人人参与，全体医生必须人人行动起来。门诊多收病人，病房细致管理。病房医生接诊当日告知杨主任和小吴。病房细致管理。病房医生接诊当日告知杨主任和小吴。l重点分工：毛重点分工：毛：（：（1 1

14、）全面协调；（全面协调；（2 2）整体质量控制。）整体质量控制。 杨杨：（：（1 1）协助毛协调；（协助毛协调；（2 2）留血清；（）留血清；（3 3）筛选病例；）筛选病例； （4 4）随访。）随访。 唐：唐：（1 1）协助毛协调；（协助毛协调；（2 2）筛选病例；（）筛选病例；（3 3）随访。）随访。 吴吴：（：（1 1）资料登记；（资料登记；（2 2）随访。）随访。 护士长：（护士长：（1 1）协助毛协调；（）协助毛协调；（2 2）协助杨留血清；）协助杨留血清； （3 3）协助杨提醒小吴登记资料。）协助杨提醒小吴登记资料。l按劳分配：效率优先，兼顾公平。按劳分配：效率优先，兼顾公平。 主要

15、发生于慢性病和潜伏期长以及效应显现需要较长时间的疾病。自接触有效暴露开始至出现效应为止这段较长期间内，他们实际上有暴露史但却无效应或未能用现有手段检出，因而常被归入健康对照组内，由此导致研究结果发生偏倚。难以避免。 又称观察偏倚(observation bias)和错分偏倚(misclassification bias)。l定义：定义：研究实施过程中，由于所收集的关于暴露或疾病的信息不准确或不完整，或资料整理不正确，导致对研究对象的归类错误。l信息偏倚对研究结果的影响程度取决于各比较组受累及的程度的差别，受累及程度差别越大，对研究结果影响越大。多见于病例对照研究和历史性队列研究。由于回忆准确性

16、受回忆间期影响，或对象因种种原因如高龄、年幼、病重或死亡等不能直接应答而由其家人或亲属代理，或由于病例组对既往暴露的记忆深度和详细程度通常较对照组为甚，导致回忆偏倚在各比较组中分布不同。l源自研究对象对某些信息的夸大或缩小，有时表现为愿望偏倚(wish bias)，他们会故意隐瞒某些与行为有关的因素而强调与工作或环境有关的因素。如：病例对照研究中病例往往力图将自己的疾病归咎于某些特定因素如职业暴露，而对照则不会特意强调这些因素。又如：当暴露因素涉及到生活方式或隐私时，研究对象会因种种原因隐瞒或编造有关信息。l与回忆偏倚一样，报告偏倚的作用也是双向的，依其在各比较组中的发生程度而异。l调查者在收

17、集、记录和解释来自研究对象的信息时发生的偏倚。受主观因素影响较大，其发生可以是自觉的，也可以是不自觉的。如：某研究者认为口服苯乙双胍是心血管病并发症死亡率上升的原因，于是他对口服苯乙双胍组的所有死亡者都进行尸体解剖，仔细寻找心血管病并发症的死因，而对对照组死亡者很少做尸体解剖，即使做了也不象在对照组那样细心寻找心血管病并发症死因，偏倚自然难免。或由于调查者询问方式不当，致使对象做某一倾向性的回答。l控制：控制：调查者要经过严格培训，诚实可靠，平等对待每个研究对象。最好用盲法盲法。 l测量仪器不精确，检验技术不熟练，试剂制造商或批号不同，不同医生间对诊断标准掌握尺度的差异（过严或过松），长期随访

18、时使用的诊断方法或标准不一致，从而导致对研究对象错误分类。l控制：控制：明确各项标准并严格按规定执行；精确测量；提高检查和诊断技术；对需要长期随访者留取各个时点标本并由专人统一检测。对错分结果可进一步在资料分析过程中加以测量、校正，并做相应的灵敏度分析以了解错分程度，评估错分对研究结果的影响。l定义定义：在流行病学研究中，由于一个或多个外来因素（又称第三因子）的存在，夸大或掩盖了暴露因素与疾病的联系，从而部分或全部地歪曲了两者之间的真实联系，联系强度被放大或缩小，称为混杂偏倚或混杂(confounding)，引起混杂的因素称混杂因子(confounder)。l混杂既可发生于队列研究中，也可发生

19、于病例对照研究中。l混杂难以识别，一旦识别则较易避免和控制。l 在研究暴露因素E与疾病D的关系时，如果因素F是混杂因子，则必须同时满足如下3个条件：1.F必须与所研究疾病D的发生有关，是疾病D的危险因素之一；2.F必须与所研究因素E有统计学上的联系；3.F必须不是研究因素E与疾病D病因链上的中间环节或中间步骤，即，不是研究因素E的效应。（F F独独立地影响立地影响D D）l满足这些条件的混杂因子F如果在所比较的各组间分布不均，即可导致混杂偏倚。l性别、年龄和吸烟是最常见的性别、年龄和吸烟是最常见的3 3个混杂因子。个混杂因子。 l流行病学研究中得出的任何一项具有统计学意义的联系，在进行因果联系推断之前，都必须充分排除潜在混杂因子的作用，估计和调整混杂偏倚的影响。l混杂可发生于研究的各个阶段，可依靠严密的设计、周密的分析以及合理的解释来避免混杂因素对结果的影响，不仅要求研究者有深厚和广博的专业知识，尚需要研究者深思熟虑和具备一定的统计学知识。l（一）（一）限制限制(restriction)(restriction)：对研究对象纳入条件按可能存在的混杂因素予以限制，如限制性别、年龄、职业等，但限制可能影响研究的外部真实性。l( (二二) )匹配匹配(