新型口服抗凝药的效应和风险

1、会计学1新型口服抗凝药的效应和风险新型口服抗凝药的效应和风险 纤维蛋白血小板红细胞血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应高流速、高度依赖血小板动脉预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主l 传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物l 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响l 有出血危险性(1-3%/每年)l 需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低(国外50-60%)l 新型口服抗凝药(New Oral Anticoagulants, NOACs)应运而生Adap

2、ted from Bates Br J Haematol 2006XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿哌沙班（阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X纤维蛋白原纤维蛋白 达比加群达比加群（Dabigatran）II 华法林（Wafarin）NOACs是针对特异性凝血因子的药物优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增加 药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂价格较高NOACs对凝血指标

3、的影响：项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班血浆峰浓度/h22-41-42-4血浆谷浓度/h12-2416-2412-2412-24前体药是否否否清除（非肾脏/肾脏）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶参与否是是很少与食物同服无增加39%无增加6-22%H2/PPI影响吸收降低12-30%否否否消除半衰期/h12-176-9（年轻人）11-13（老年人）129-11l 不同NOACs的药物代谢动力学特点 药物期临床试验对照组研究设计研究例数 研究进展达比加群RE-LYWarfarin非劣效性盲终点试验18113完成阿哌沙班AVERROESARISTOTLEA

4、spirinWarfarin优效性双盲非劣效性双盲560018201完成利伐沙班ROCKET-AFWarfarin非劣效性双盲14264完成依度沙班ENGAGEWarfarin非劣效性双盲21000进行中l NOACs用于NVAF的期临床试验房颤伴 1 危险因素没有抗凝禁忌症 患者来自44国家的951中心华法林调整 INR 2.0-3.0N=6000达比加群酯 110 mg BIDN=6000盲法结果判定R双盲开放达比加群酯 150 mg BIDN=6000Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 P值达比加群 110mg v

5、s. 华法林达比加群 150mg vs. 华法林Margin = 1.46华法林更好华法林更好达比加群更好达比加群更好非劣效性优效性P值Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Years of Follow-up D 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR=1.1195% CI = 0.89-1.40P= 0.35RR= 0.7695% CI = 0.60-0.98P= 0.03Cumulative Hazard Rates0.00.020.060.5Dabigatran 110

6、Dabigatran 150Warfarin2.52.01.51.00.500.00.020.040.060.08Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 D 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. Warfarin RR= 0.31 95% CI=0.17-0.56 P0.001 RR=0.26 95% CI=0.14-0.49 P0.001Cumulative Hazard Rates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatran1502.52.01.51.00.50

7、0.00.010.020.03Years of follow up0.04Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 D 110mgD 150mgWarfarinD 110mg vs. WarfarinD 150mg vs. Warfarin每年发生率每年发生率每年发生率RR95% CIpRR95% CIp心肌梗死0.7%0.7 %0.5 %1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048死亡3.8 %3.6 %4.1 %0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05净临床效益7.1

8、%6.9 %7.6 %0.920.84-1.020.100.910.82-1.000.04注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Dabigatran 110mgDabigatran 150mgD 150mg vs. D 110 mg每年发生率每年发生率RR95% CIp卒中和系统性栓塞1.5%1.1 %0.730.58-0.910.005出血性卒中0.1%0.1 %0.850.39-1.830.67主要出血事件2.7 %3.

9、1 %1.161.00-1.340.05净临床效益7.1 %6.9 %0.980.89-1.080.66注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 * 所所入选病人中，只有入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素 慢性

10、心衰 高血压 年龄大于75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞 至少需要至少需要2或或3项项*主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点: 大出血或临床相关非大出血事件随机双盲/双模拟 (N= 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班 20 mg qd肌酐清除率30-49 ml/min者：15mg qd华法林INR 目标值2.5 (2.0-3.0 )房颤患者Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 存在风险的患者数存在风险的患者数: 利伐沙班组利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 44

11、06 3407 2472 1496 634 华法林组华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 65501234560120240360480600720840960HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P值值 非劣效性非劣效性: 0.001随机分组后天数随机分组后天数卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率 (%)利伐沙班组华法林组1.712.1601202403604806007208409600123456华法林组利伐沙班组Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep

12、8;365(10):883-91 利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组事件发生率事件发生率HR (95% CI)P-value血管性死亡血管性死亡, 脑卒中脑卒中, 栓塞栓塞3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034脑卒中类型脑卒中类型 出血性出血性 缺血性缺血性 未知未知0.261.340.060.441.420.100.59 (0.37, 0.93)0.94 (0.75, 1.17)0.65 (0.25, 1.67)0.0240.5810.366非非CNS栓塞栓塞0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003心梗心梗0.911.120.81 (0.63, 1

13、.06)0.121全因死亡全因死亡 血管相关血管相关 非血管相关非血管相关 未知原因未知原因1.871.530.190.152.211.710.300.200.85 (0.70, 1.02)0.89 (0.73, 1.10)0.63 (0.36, 1.08)0.75 (0.40, 1.41)0.0730.2890.0940.370Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组事件发生率事件发生率事件发生率事件发生率 HR (95% CI)P-值值大出血及临床相关非大出大出血及临床相关非大出血事件血事件14

14、.9114.521.03 (0.96, 1.11)0.442 大出血事件大出血事件 3.603.451.04 (0.90, 1.20)0.576 临床相关非大出血事件临床相关非大出血事件11.8011.371.04 (0.96, 1.13)0.345Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 华法林 (目标值 INR 2-3)阿哌沙班5mg BID(某些特殊患者2.5 mg BID)主要终点: 卒中或系统性栓塞分层检测：主要终点的非劣效性和

15、优效性检验，大出血事件和死亡非劣效性双盲双模拟试验(N=18,201)纳入危险因素 年龄75岁 既往卒中、TIA 或系统性栓塞病史 心衰或LVEF 40% 糖尿病 高血压华法林/华法林安慰剂分别用INR和假INR调节 排除标准 机械性人工瓣膜 严重肾功能不全 需要阿司匹林联合噻吩吡啶治疗 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92 主要出血事件主要出血事件卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞中位治疗窗内时间中位治疗窗内时间(TTR) 66%阿哌沙班阿哌沙班：212名患者名患者, 每年事件发生率每年事件发生率1.27%华法林：华法林：26

16、5名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率1.60%HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P=0.011 阿哌沙班：阿哌沙班：327名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率2.13% 华法林：华法林：462名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率3.09%HR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92 Apixaban 5 mg BID 2

17、.5 mg BID (在选择的病人在选择的病人)阿司匹林阿司匹林 (81-324 mg/d)AF合并1 危险因素不适合服用VKA主要终点: 卒中或系统性栓塞5,600 病人病人R36 个国家, 522 个中心双盲Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.卒中或系统性栓塞Cumulative Risk0.0 0.010.03012 1821 阿司匹林ApixabanNo. at Risk阿司匹林Apixaban2124 15416263292809 27611523617353MonthsRR= 0.4695%CI= 0.33-0.6

18、4p50%，并不增加大出血，并不增加大出血l 与阿司匹林相比，与阿司匹林相比，Apixaban 可以很好耐受，尚可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据没有肝毒性的证据l 对不适合对不适合VKA的房颤病人，的房颤病人，Apixaban 有可能有可能降低危险降低危险Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACs的评价首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作为NVAF血栓栓塞高危患者I类推荐中重度肾功能不全的高危患者，应用NOACs需减量NOACs不推荐用于终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜病患者可

19、能有害Circulation. 2014 Apr 10 *首选氯吡格雷；*首选华法林（INR2-2.5）依诺肝素达比加群RR,*(95% CI)总VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *随机效应分析随机效应分析l 主要疗效终点 ：复合终点 任何DVT 非致死性肺栓塞 全因死亡l 安全性终点 大出血 临床相关的非大出血 全髋关节置换 利伐沙

20、班 10 mg qd5 周 vs. 依诺肝素 40 mg qd 5 周 全髋关节置换利伐沙班 10 mg qd5周 vs.依诺肝素 40 mg qd1014 天，随后给予安慰剂 全膝关节置换 利伐沙班 10 mg qd 1014 天 vs. 依诺肝素 40 mg qd1014 天全膝关节置换利伐沙班 10 mg qd 1014 天vs. 依诺肝素 30 mg bid1014 天42008年6月2008年6月n = 4541n = 2509n = 2531n = 3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案2008年6月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vs.短期疗程短期疗程2009年

21、5月显著优于与依诺肝素相比:全髋置换RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降70%（P0.001)RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降79（P0.0001)全膝置换RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降49 （P0.001)RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降31.4（P=0.012)利伐沙班依诺肝素1. N Engl J Med 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. N Engl J Med 2008;358(26)

22、:2776-2786.4. Lancet 2009:373:1673-80权衡风险获悉比进行患者教育评估抗凝指征是否选择NOACs提供患者卡片根据地域及经济因素合理选择NOACs强调依从性的重要性必要时考虑联用PPI减少出血风险制定随访方案 监测基线血红蛋白和肝肾功能l 治疗前准备l 随访 所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访 临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访 l 总原则：预防出血事件！VKAsNOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，预估INR

23、2.5所需事件，监测INR注射抗凝药NOACs普通肝素：停药后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs与NOACs合用直至INR达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果NOACs注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药 NOACsNOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg q

24、d5mg bid60mg qd30mg qdCrCl:30-49ml/min高出血风险者110mg bid15mg qd5mg bid如合并年龄80岁或体重60kg或合并用药：2.5mg bid剂量减半CrCl:15-29ml/min禁忌15mg qd2.5mg bid禁忌l 需评估CKD患者卒中和出血风险，至少1年监测一次肾功能l NOACs不适用于透析治疗的房颤患者。l CrCl60ml/min：1年随访一次；30ml/minCrCl60ml/min：6个月随访一次；CrCl30ml/min：3个月随访一次何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险手术若能完全止血:术后6-8h即可重

25、启没有临床大出血和/或局部止血:最后一次服药后18-24h多数手术在术后48-72h重启NOACs会增加出血风险，需考虑没有有效拮抗剂，可能需要二次手术轻微出血:最后一次服药后24h大出血:最后一次服药后48h若术后制动增加DVT风险，术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACsl 经导管射频消融：术前12-24小时停用NOACs，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。l 急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。服用NOACs发生出血轻度出血中度

26、至重度出血致命性出血延缓或暂停给药对症治疗压迫止血手术治疗止血补液和血管活性药物输注血液制品口服活性炭(2小时内)血液透析PCC或rFVIIa*活性炭滤过*PCC:凝血酶原复合体浓缩物； rFVIIa:重组活化VII因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验l 新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防带新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防带来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要更多临床试验支持更多临床试验支持.应用优势应用优势未解决问题未解决问题改善了有效性提高了安全性增加了简便性如何监测药物浓度？如何处理出血，拮抗剂？联合抗血

27、小板药物？安全性监测的有效手段？如何降低价格？D 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. Warfarin RR= 0.31 95% CI=0.17-0.56 P0.001 RR=0.26 95% CI=0.14-0.49 P0.001Cumulative Hazard Rates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatran1502.52.01.51.00.500.00.010.020.03Years of follow up0.04Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 * 所所入选病人中，只有入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体或全身栓塞病史的患者占总