干扰素的系统生物学反应

1、干扰素调节基因6169103246086型1672型1320型146诱导基因型1333型1044型1144967234173248抑制基因型339型276型32120187131976该该interferome使使“组织组织”的基因，产生一个的基因，产生一个“热点地图热点地图”，这些数据是由，这些数据是由Novartis foundation GNF 部门收集的，其中包含的正常组织表达部门收集的，其中包含的正常组织表达79人及人及61个鼠标组织个鼠标组织表达和镇压是指在黑色和白色，分别与强度表达和镇压是指在黑色和白色，分别与强度（白色灰色到黑色）成正比的表达水平。（白色灰色到黑色）成正比的表达

2、水平。 表意文字代表包含在表意文字代表包含在interferome中的人中的人1996个个IRGs的染色体位的染色体位置。全基因组分析，基因定位的可预测的染色体区域与高和低转置。全基因组分析，基因定位的可预测的染色体区域与高和低转录活性响应干扰素治疗。录活性响应干扰素治疗。 干扰素的生物学功能o 抗病毒和肿瘤作用o 调节细胞增殖、细胞周期、生存、凋亡、细胞分化和迁移 o 调节免疫反应 抗病毒干扰素发挥作用是要通过细胞受体信号传递、激活细胞另一组基因来实现的，从基因水平了解干扰素抗病毒活性主要涉及下列几种抗病毒蛋白：1. ISG15是15KDa的干扰素刺激蛋白 ISG15的大量分泌来调节细胞内免

3、疫，ISG15细胞外的功能机制尚不清楚。2. MX黏蛋白抗性蛋白A MX蛋白具有GTP酶活性，而且这一活性是其抗病毒功能所必需的；MXA可识别病毒得的核壳样结构，并与病毒多聚酶结合，阻断基因转录，是一种有效的抗病毒作用。3. 2-5 寡腺甘酸合成酶（OASI）OASI以ATP为底物合成低分子量的2-5 A合成酶，它可使病毒的RNA降解。由于合成的2-5 A 只与RNA的复制复合物结合，从而限制了2-5 A在病毒RNA复制的局部作用，而不对细胞有毒性作用。4. 蛋白激酶R（PKR） 可使数种与核糖体相连的蛋白质磷酸化，磷酸化后失活，从而使病毒蛋白合成受阻。5. 磷酸二酯酶 这种酶为外切酶，能水解

4、除去RNA 3末端的CCA，从而抑制病毒肽链的延长和蛋白质的翻译。调节作用 一个广泛的观点，在INTERFEROME中“生物分类”的所有IRGs可以分析基因本体论（GO）解释，有79个基因表明细胞周期调控有关和81个细胞增殖有关，这些包括白细胞介素（IL）15受体和表皮生长因子受体（EGFR）、生长因子、胰岛素生长因子（IGF）和激落刺激因子1（CSF1）和激酶、整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶2（MAP2K），这些IRGs是干扰素影响细胞增殖调节作用的调解者。干扰素刺激亲或抗凋亡反应取决于细胞类型和情况；相应地以GO，有77个IRGs注明作为凋亡基因和61个IRGs注明为抗凋亡基

5、因。这些细胞凋亡的IRGs包括具有鲜明特点的亲或抗调亡基因。如：FAS、IL-1A、HDAC1、IFI16、BCL2和ATF5。调节作用 对有机体的生存来说，干扰素反应至关重要的作用是其进化保护组成部分，整个干扰素系统组件，包括配体、细胞表面受体、信号分子，IRGs是所有脊椎动物物种中共有的，似乎只有细胞内的组成部分是无脊椎动物特有的。转录蛋白质自己的IRGs已确定存在于无脊椎动物体内包括酵母。IRGs所编码的蛋白质参与基本的细胞功能，如细胞周期、增殖和运动而且高度保守。 调节免疫 上面提到的许多IRGs与细胞的基本生物学参数有关（细胞增殖、亲或抗凋亡和趋化）并且负责调节免疫反应（如膨胀、迁移

6、、存活、激活和死亡） 在诱导免疫效应细胞中，有的IRGs有调节非常具体的免疫作用，如蛋白质参与抗原处理和主要组织相容性复合物（MHC）的提呈及细胞毒性（例如：颗粒酶和穿孔素1）,然而不当或过渡激活IRGs，以引发免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、败血症（产生炎症细胞因子的“风暴”）。IRGs的细胞生物学和生物学作用 根据亚细胞定位及其编码蛋白在INTERFEROME中的IRGs全面的GO分析表明；干扰素诱导的细胞反应与反应能力的各种刺激压力或危险信号，影响不同的亚细胞器。预测编码蛋白基因的有676个位于核质、626个在细胞质、379个在膜结合处、151个在线粒体、64个在高尔基体、34个在核糖体、

7、35个在溶酶体，因此干扰素反应可以定位从而防止应力，如病毒感染 其中复制的病毒可以在细胞内不同地点，如当复制的位点在线粒体，位于此的干扰素刺激蛋白就会起防御作用。此外IRGs编码的抗病毒蛋白抑制许多不同阶段的病毒复制的生命周期包括病毒进入细胞、脱壳、转录、翻译、装配和出芽过程，显然发生在感染细胞的不同位置。 从分子水平，IRGs编码的干扰素反应蛋白包括大多数种类的细胞蛋白，除反应引发类包括结构蛋白、信号转导适配器、酶（包括蛋白激酶和磷酸酶）、代谢因素与细胞膜和分泌的蛋白质。IRGs的细胞生物学和生物学作用 除了这些因素，通过调节转录因子的表达，干扰素调节的生物反应被放大和扩展，从而反过来调解二

8、次靶基因。根据GO的诠释，有155个IRGs编码的转录因子作用在不同的生理和病理过程，包括ATF、STAT、IRFSMAD、KLF、HDAC和转录监管家族，也有IRGs编码转录因子抑制靶基因的转录，IRF2和IRF4基因表达的负调控是一个明显的组成部分。因为有415个干扰素反应抑制基因，这些抑制途径及其调控的IRGs可能介导干扰素的抑制作用。如细胞周期通过IRGs、生长因子受体和原癌基因cmyc等干扰素激活负调控是干扰素反应本身特点，这是典型的细胞因子信号抑制（SOCS）蛋白质。这些目标蛋白通常降解信号转导的蛋白质，从而提供了一种终止反应机制。诱导自身的干扰素反应具有自限性，这是一个重要的功能

9、，因为过渡的细胞信号因子可能是有毒的，已被表型为SOSC1缺陷的新生儿小鼠证明。IRGs的细胞生物学和生物学作用 因为过渡的干扰素信号，编码蛋白的负调控IRGs 如抑制蛋白磷酸酶 还可以通过其他细胞因子和生长因子阻止信号。利用JAK/STAT信号通路，如IL-6和NOTCH，此属性延伸的干扰素调节网络的影响超出本身，从而最大限度地拓宽免疫反应。例如：最常见的干扰素刺激基因激活比例最高的是ISG15数据集，这是一个泛素样蛋白，以类似地方式与目标蛋白结合，一个特定的酶和泛素蛋白酶ISG15被描述。 IFN临床应用 该INTERFEROME在临床研究中诊断疾病病因和发病机制及鉴别诊断“基因标记”类似

10、于常用的或公认的癌症管理中有许多潜在的应用。例如许多IRGs已确定将升高系统性红斑狼疮患者的外周血细胞，最近的研究已开发出一批为“诊断”的基因标记，可以用来在系统性红斑狼疮的分类和确定的反应，包括使用抗体型干扰素或同源的信号转导受体IFNAR1、阻断干扰素信号，而确定的系统性红斑狼疮“干扰素标记”先于我们建立的INTERFEROME，这个数据库和相关工具的存在将极大地促进未来相关疾病和反应的解释，这是因为干扰素信号通路更好的说明。在INTERFEROME的许多治疗增加了统计“ 权力”的个人研究，INTERFEROME数据来自许多实验室，细胞和干扰素增加数据分析的深度，另一个INTERFEROME应用用的例子是最近确定的型I