化学仿制药品受理技术要求——质量研究与稳定性—陈竹201511

1、化学仿制药品受理技术要求化学仿制药品受理技术要求质量研究与稳定性质量研究与稳定性主讲人：陈竹主讲人：陈竹主要内容主要内容 质量研究与质量标准质量研究与质量标准 稳定性研究稳定性研究一、质量研究与质量标准一、质量研究与质量标准概概 述述药品质量药品质量保证药品安全性和有效性的内在品保证药品安全性和有效性的内在品质与要求。质与要求。质量标准质量标准对药品内在品质的技术要求，是论对药品内在品质的技术要求，是论证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技术指标体系。术指标体系。法定技术要求，强制力、约束力法定技术要求，强制力、约束力药品质量保证体系药品质量保证体

2、系QbD理念理念药品研发药品研发GMPSOP过程控制过程控制质量标准质量标准稳定性研究稳定性研究终点控制终点控制质量源于设计质量源于设计过程决定质量过程决定质量检验揭示品质检验揭示品质质量研究体系及质量标准制定质量研究体系及质量标准制定建立分析方法建立分析方法稳定性考察稳定性考察质量研究质量研究/ /质质量对比研究量对比研究 制定质量标准制定质量标准根据根据品种特点、品种特点、剂型特剂型特点点确定质量研究项目确定质量研究项目制备工艺制备工艺研究研究受理技术要求主要依据受理技术要求主要依据药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则化学

3、药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则原则等等等等（一）质量标准信息（一）质量标准信息质量标准收载情况、列举、对比质量标准收载情况、列举、对比（二）质量研究项目（二）质量研究项目有关物质、溶出度、聚合物、残留溶剂有关物质、溶出度、聚合物、残留溶剂（三）质量研究中使用的标准物质（三）质量研究中使用的标准物质受理技术要求内容受理技术要求内容（一）质量标准信息（一）质量标准信息质量标准收载情况、列举、对比质量标准收载情况、列举、对比对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.4.1

4、 质量标准质量标准3.2.P.5.1 质量标准质量标准3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.P.5.6 质量标准制定依据（二）质量研究项目（二）质量研究项目对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.4.2 分析方法分析方法3.2.P.5.2 分析方法分析方法3.2.S.4.3 分析方法验证分析方法验证3.2.P.5.3 分析方法验证分析方法验证3.2.S.4.4 批检验报告批检验报告3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告3.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析3.2.S.3.2 杂质3.2.P.5.6 质量标准制定依

5、据质量标准制定依据（三）质量研究中使用的标准物质（三）质量研究中使用的标准物质对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.5 对照品对照品3.2.P.6 对照品对照品受理技术要求项目设置情况受理技术要求项目设置情况质量研究受理技术要求项目所占比例质量研究受理技术要求项目所占比例质量质量研究研究原料药原料药质量质量研究研究制剂制剂前期调研结果前期调研结果n 质量研究部分出现频率较高的缺陷质量研究部分出现频率较高的缺陷杂质研究杂质研究分析方法及验证分析方法及验证参比品参比品/ /标准物质标准物质证明材料证明材料未研究光学异构体未研究光学异构体/ /遗传毒性杂质遗传毒性杂质未研究超

6、鉴定限杂质未研究超鉴定限杂质未提供分析方法来源及筛选优化过程未提供分析方法来源及筛选优化过程 /分析方法学验证缺项较多分析方法学验证缺项较多未提供质量标准对比信息未提供质量标准对比信息 /未提供相应的证明材料或提供不全未提供相应的证明材料或提供不全质量研究部分受理技术要求质量研究部分受理技术要求具体内容具体内容（一（一) 质量标准信息质量标准信息S4.1/P3.1已已收载标准情收载标准情况况 中国药典中国药典 国家药品标准国家药品标准进口药品注册标准进口药品注册标准 USP BP EP JP其他其他 标准收载情况标准收载情况：S4.8/P3.9是否是否与已收载最严格质量标准与已收载最严格质量标

7、准进行了对比进行了对比提供提供 未提供未提供CTD格式要求格式要求3.2.S.4.1/3.2.P.5.1 质量标准质量标准 按下表方式提供质量标准，如放行标准和按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。说明。并与并与ICH成员国药典标准（成员国药典标准（EP、USP、BP、JP）或其他标准进行比较。）或其他标准进行比较。质量标准列表质量标准列表检查项目检查项目方法方法放行标准限度放行标准限度货架期标准限度货架期标准限度外观外观溶 液 的 颜 色溶 液 的 颜 色与澄清度与澄清度溶液的溶液的pHpH鉴别鉴别有关物质有关物

8、质残留溶剂残留溶剂水分水分含量含量质量标准对比列表质量标准对比列表检查项目检查项目方法方法拟定标准拟定标准USPBP中国药典等中国药典等外观外观溶 液 的 颜 色溶 液 的 颜 色与澄清度与澄清度溶液的溶液的pH鉴别鉴别有关物质有关物质残留溶剂残留溶剂水分水分含量含量案例案例11原料药质量标准对比原料药质量标准对比项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报申报标准标准性状本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。几乎不溶。本品为白色或类白色结晶性粉末。无臭。在甲醇中在水、0 . 1 m o l / L 盐 酸 、0.1mol/L氢氧化钠溶液中本品应为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在

9、在乙腈、无水乙醇和；在0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液中熔点138141138141鉴别（1）HPLC与对照品一致（2）IR与对照品一致（3）粉末衍射 与对照品一致（1）氯化物鉴别反应（2）柠檬酸醋酐试剂显红色（3）IR与对照品一致（4）粉末衍射与对照品一致紫外吸收光谱图；红外光谱图；在含量测定项下，保留时间接 上 页接 上 页项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报标准申报标准酸度5.07.0氯化物和（或）溴化物0.04%0.04%碘化物0.03%0.03%硫酸盐0.08%0.08%铵盐0.02%有关物质方法：；方法：；方法和方法中杂质总和。总杂质（自身

10、对照）杂质A不得过，其他单个杂质不得过，总杂质不得过。接 上 页接 上 页项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报标准申报标准残留溶剂 甲醇、乙醇、干燥失重 0.3%0.5%0.3%炽灼残渣 0.1%0.1%0.1%重金属不得过百万分之十不得过百万分之二十不得过百万分之十粒度平均粒径。含量98.0%102.0%98.5%98.0%102.0%案例案例2制剂质量标准对比制剂质量标准对比检查检查项目项目自拟质量标准自拟质量标准进口注册质量标进口注册质量标准准JX*国家药品质量标国家药品质量标准准WS1-*原料药原料药EP质量标质量标准准性状性状鉴别鉴别有关有关物质物质HPLC法

11、：法：（1）杂质）杂质B、C和和D均不得过均不得过0.5%；（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.2%；（3）总杂不得）总杂不得过过1.5%HPLC法：法：（1）杂质）杂质A、B、C、D均不得过均不得过0.50%；（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.20%；（3）总杂不得）总杂不得过过1.5%-HPLC法：法：（1）杂质）杂质B、C、D均不得过均不得过0.15%（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.1%（3）总杂不得）总杂不得过过0.2%溶出溶出度度浆法浆法50rpm，30min取样；取样；HPLC测定（同测定（同含量），限度为含量），限度为标示量的标示量的80

12、%浆法浆法50rpm，30min取样；取样；HPLC，限度为，限度为标示量的标示量的80%浆法浆法50rpm，30min取样；取样；UV法检测，限法检测，限度为标示量的度为标示量的80%-略略重点关注有关物质等关键质量属性重点关注有关物质等关键质量属性（二）质量研究项目（二）质量研究项目原料药原料药 S4.2 有关物质与杂质谱分有关物质与杂质谱分析析 S4.3 -内酰胺类抗生素聚内酰胺类抗生素聚合物合物 S4.4 残留溶剂残留溶剂 S4.5 金属杂质金属杂质 S4.6 含量测定含量测定 S4.7 其他关键质量属性其他关键质量属性制剂制剂 P3.2 有关物质与杂质谱分析有关物质与杂质谱分析 P3

13、.3 固体口服制剂溶出度固体口服制剂溶出度/释释放度放度 P3.4 -内酰胺类抗生素聚合内酰胺类抗生素聚合物物 P3.5 残留溶剂残留溶剂 P3.6 含量测定含量测定 P3.7 无菌制剂中关键辅料控无菌制剂中关键辅料控制制 P3.8 其他控制项目其他控制项目有关物质与杂质谱分析有关物质与杂质谱分析杂质来源分析杂质来源分析杂质谱对比研究杂质谱对比研究有关物质分析方法建立与方法学验证有关物质分析方法建立与方法学验证杂质控制信息杂质控制信息杂质来源分析杂质来源分析原料药原料药S3.10是否是否列明产品中可能列明产品中可能含有的杂质及来源含有的杂质及来源有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂

14、重金属重金属是是 否否 不适用不适用是是 否否 不适用不适用是是 否否 不适用不适用是是 否否 不适用不适用涉及特性鉴定部分涉及特性鉴定部分CTD格式要求格式要求3.2.S.3.2 杂质谱分析杂质谱分析结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分艺、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，分析杂质的析和研究，分析杂质的来源来源、类别类别和和结构结构，说明杂，说明杂质的质的控制策略控制策略。杂质谱分析列表杂质谱分析列表杂质名称杂质名称 杂质结构杂质结构杂质类别杂质类别杂质来源杂质来源杂质控制杂质控制策略

15、策略原料药杂质分析位于原料药杂质分析位于3.2.S.3.2特性鉴定部分，类别特性鉴定部分，类别包括有机杂质、无机杂质、重金属、残留溶剂包括有机杂质、无机杂质、重金属、残留溶剂有机杂质有机杂质降解杂质降解杂质工艺杂质工艺杂质无机杂质无机杂质重金属重金属残留溶剂残留溶剂杂质来源分析杂质来源分析原料药原料药S4.2.1 工艺工艺来源杂质研究分析资料：来源杂质研究分析资料：提供提供 物料物料 中间体中间体 副产物副产物 其它其它未提供未提供S4.2.2 降解降解杂质研究分析资料：杂质研究分析资料：提供提供 正常贮藏条件降解正常贮藏条件降解 工艺过程降解工艺过程降解 强制降解强制降解 其它其它未提供未提

16、供主要针对有机杂质主要针对有机杂质案例案例3某原料药的杂质分析某原料药的杂质分析1、有机杂质分析、有机杂质分析杂质代号杂质名称化学名 结构式杂质来源是否研究是否订入标准质控限度A*工艺杂质工艺杂质(SM1)是是否否(作为未知作为未知单杂控制单杂控制)0.1%A-5*工艺杂质工艺杂质(杂质杂质A降降解物）解物）是是（GC法）法）否否/E*工艺杂质工艺杂质（中间体（中间体II）降解杂质降解杂质是是是是0.15%F*降解杂质降解杂质是是是是0.15%H*对映异构对映异构体体是是否否/（略）（略）成品中有机杂质分析总结成品中有机杂质分析总结杂质代号杂质名称化学名 结构式杂质来源是否研究是否订入标准质控

17、限度A-1*起始物料起始物料是是是是0.3%A-2*中间体中间体否否否否/A-3*中间体中间体是是否否/A-4*中间体中间体是是是是0.3%A-5*中间体、中间体、降解产物降解产物是是是是0.3%SM1中有机杂质情况分析表中有机杂质情况分析表订入起始原订入起始原料内控标准料内控标准具体分析具体分析（一）（一）SM1可能引入的杂质分析可能引入的杂质分析SM1合成路线如下：合成路线如下：（SM1制备工艺路线）制备工艺路线） 根据合成工艺，SM1中可能存在的杂质主要为反应物料和各步中间体残留。SM1中不存在手性中心，因此不存在光学异构体杂质。从其结构特征结果判断，（根据（根据SM1的合成工艺、化学性

18、质分析）的合成工艺、化学性质分析）1、第一步反应杂质分析：、第一步反应杂质分析：（杂质（杂质A-1结构式）结构式）杂质杂质A-1：未反应完的起始物料：未反应完的起始物料2、第二步反应杂质分析：、第二步反应杂质分析：（略）（略）（二）（二）SM2可能引入的杂质分析（略）可能引入的杂质分析（略）（三）（三）SM3可能引入的杂质分析（略）可能引入的杂质分析（略）（四）制备过程中可能引入的杂质分析（四）制备过程中可能引入的杂质分析（完整的成品合成工艺路线图）（完整的成品合成工艺路线图）1、工艺引入的有机杂质、工艺引入的有机杂质（6）中间体I，即杂质D；（7）中间体II，即杂质E；（8）杂质F，中间体I

19、制备中间体II过程中，酯基易水解申城杂质G，G进一步与SM3反应，生成杂质F。产生的反应机理如下：略略2、降解产物、降解产物（1）本品遇酸、碱时，结构中的酯基水解易生成杂质F，产生的反应机理如下：（2）本品在高温或氧化条件下，易脱去羰基生成杂质E，如下：（3）本品在光照条件下结构中的苯胺和咪唑片段可能断裂生成杂质H，如下：略略还可能涉及到光学异构体、遗传毒性杂质等还可能涉及到光学异构体、遗传毒性杂质等其他杂质其他杂质2、无机杂质分析、无机杂质分析3、残留溶剂分析、残留溶剂分析4、重金属分析、重金属分析分析方法与有机杂质一致，均需要对可能引分析方法与有机杂质一致，均需要对可能引入杂质的每一个步骤

20、进行全面的分析、阐述入杂质的每一个步骤进行全面的分析、阐述关注：关注： 已研究但未订入质量标准的其他杂质也应体现在杂质分析表中，如已研究但未订入质量标准的其他杂质也应体现在杂质分析表中，如本例中杂质分析提及：本例中杂质分析提及：该产品的起始原料SM1的合成工艺中使用了催化剂钯，我们在起始原料中对其进行研究并控制（不得过5ppm)。终产品合成工艺中用到了无机盐有硫酸盐（无水硫酸钠）和氯化物（氯化钠、氯化氢），未使用金属催化剂。因此（描述项目和限度设置情况）名称名称作用或产生途径作用或产生途径是否是否研究研究是否订入成品是否订入成品质量标准质量标准质控限度质控限度钯钯催化剂催化剂否否否（在起始原料

21、否（在起始原料SM1中控制）中控制）/硫酸盐硫酸盐无水硫酸钠无水硫酸钠是是否否/氯化物氯化物氯化氢、氯化钠氯化氢、氯化钠是是是是0.05%其他其他/是是炽灼残渣不得过炽灼残渣不得过0.2%/是是重金属不得过重金属不得过20ppm无机杂质无机杂质/ /重金属分析表重金属分析表杂质来源分析杂质来源分析制剂制剂P3.2.1活性成分来源杂质研究分析资料：活性成分来源杂质研究分析资料：提供提供 物料物料 中间体中间体 副产物副产物 其它其它未提供未提供P3.2.2辅料来源杂质研究分析资料：辅料来源杂质研究分析资料：提供提供 辅料引入杂质辅料引入杂质 原辅料相容性杂质原辅料相容性杂质 其它杂质其它杂质未提

22、供未提供P3.2.3降解杂质研究分析资料：降解杂质研究分析资料：提供提供 正常贮藏条件降解正常贮藏条件降解 工艺过程降解工艺过程降解 强制降解强制降解 未提供未提供 CTD格式要求格式要求3.2.P.5.5 杂质谱分析杂质谱分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生杂质的产生来源来源，结合相关指导原则要求，对于已，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供知杂质给出化学结构并提供结构确证资料结构确证资料，并提供，并提供控制限度控制限度。可以表格形式整理。可以表格形式整理对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限对于最终质量标准中

23、是否进行控制以及控制的限度，应度，应提供依据提供依据。杂质谱分析列表杂质谱分析列表杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质控制策略及杂质控制策略及/ /是否是否定入质量标准定入质量标准质控限度质控限度与原料药杂质分析的方法一致与原料药杂质分析的方法一致制剂杂质的来源制剂杂质的来源制备工艺引入（缓、控释微丸包衣工艺；透皮制剂制备工艺；脂质体制备工艺；难溶性药物固体分散）制剂贮藏过程中降解产生复方制剂中各主成分发生相互作用产生的杂质原料药与辅料、内包材发生相互作用产生的杂质原料药带入辅料带入重点关注：降解产物和毒性杂质（含工艺杂质）重点关注：降解产物和毒性杂质（含工艺杂质）关注：关注：

24、 结合结合原料药原料药的杂质概况和控制情况、的杂质概况和控制情况、处方工艺情况处方工艺情况、降降解途径和降解产物解途径和降解产物研究结果、研究结果、稳定性稳定性特点、特点、国内外药典国内外药典、同、同品种质量控制品种质量控制参考文献参考文献等，进行杂质谱分析等，进行杂质谱分析辅料来源杂质分析辅料来源杂质分析原辅料相容性试验发现的杂质原辅料相容性试验发现的杂质辅料生产过程中引入的杂质辅料生产过程中引入的杂质辅料特有的降解杂质辅料特有的降解杂质常见辅料可能引入的杂质常见辅料可能引入的杂质辅料辅料常见杂质常见杂质PVP、苯甲酸、苯甲酸、PEG、吐温类、吐温类过氧化物或环氧乙烷过氧化物或环氧乙烷硬脂酸

25、镁、硬脂酸镁、PEG、不挥发油、不挥发油抗氧化剂抗氧化剂乳糖乳糖残存蛋白、醛、还原糖残存蛋白、醛、还原糖苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛纤维素纤维素木质素、半纤维素木质素、半纤维素PEG醛、过氧化物、有机酸醛、过氧化物、有机酸案例案例 4某制剂原辅料相容性杂质分析某制剂原辅料相容性杂质分析 处方组成处方组成100mg规格规格处方分析处方分析主药100mg主药甘露醇170mg赋形剂注射用水4.00ml溶剂药用乙醇2.00ml溶剂制剂处方组成（注射用冻干粉针剂）制剂处方组成（注射用冻干粉针剂）申请人参照原研药品制定了该处方，但在原辅料相容性试验中发现，主药成分与甘露醇在制剂生产过程中会发生反应生成杂质BM

26、1，且杂质含量较高，质量标准中设定限度为1.0%。申请人进行了以下研究：1、更换赋形剂：申请人考察了乳糖、葡萄糖、右旋糖酐作为赋形剂的相容性试验；接上页接上页2、处方筛选考察了渗透压、外观、有关物质、可见异物、长期稳定性等指标，综合考虑甘露醇相对较优。审评意见：加强对各种水解产物、二聚体、主药与辅料作用物主药与辅料作用物等潜在降解物的研究，已知杂质建议采用对照品外标法或加校正因子的自身对照法计算，根据相关技术要求合理制定已知杂质、单个未知杂质的限度。请与原研制剂进行全面的杂质谱的对比研究。关注：关注：1、与原研品进行全面的杂质谱对比研究（相同的处方条件下）；、与原研品进行全面的杂质谱对比研究（

27、相同的处方条件下）； 2、采用更准确的分析方法进行杂质研究和限度控制；、采用更准确的分析方法进行杂质研究和限度控制；杂质谱对比研究杂质谱对比研究S4.2.3/P3.2.4与参比品的杂与参比品的杂质谱对比研究资料质谱对比研究资料提供提供 未提供未提供S4.2.4/P3.2.5超鉴定限杂质超鉴定限杂质的定性研究及限度控制的定性研究及限度控制提供提供 未提供未提供 无超限杂质无超限杂质CTD格式要求格式要求原料药原料药3.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据如和已上市产品进行了质量对比研究，应提供相关研究如和已上市产品进行了质量对比研究，应提供相关研究资料及结果资料及结果原料药杂质谱对比

28、要求：原料药杂质谱对比要求：（1）可与原研制剂提取后的样品进行杂质谱对比）可与原研制剂提取后的样品进行杂质谱对比（2）与制剂同时申报的，制剂进行了与原研品杂质谱对）与制剂同时申报的，制剂进行了与原研品杂质谱对比的，同时申报的原料药可不进行杂质谱对比研究比的，同时申报的原料药可不进行杂质谱对比研究CTD格式要求格式要求制剂制剂3.2.P.2.2.2 制剂相关特性制剂相关特性提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等质量特性对比研究结果，例如有关物质等3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据说明各项目设定

29、的考虑，总结分析各检验方法的选择以说明各项目设定的考虑，总结分析各检验方法的选择以及限度确定的依据及限度确定的依据注意：杂质谱对比研究应阐述所用分析方法及其验证注意：杂质谱对比研究应阐述所用分析方法及其验证杂质谱对比用表格杂质谱对比用表格 样品样品杂质杂质（含量）（含量）原研原研产品产品（批号）（批号）自制品自制品批号批号批号批号批号批号已知杂质已知杂质杂质杂质A杂质杂质B杂质杂质C其它单个杂质其它单个杂质总杂质总杂质案例案例5制剂杂质谱对比方式制剂杂质谱对比方式方式一：以方式一：以RRT为准，全面对比杂质谱信息为准，全面对比杂质谱信息接上页接上页方式二：采用稳定性研究结果，对比杂质谱信息方式

30、二：采用稳定性研究结果，对比杂质谱信息方式三：在有关物质专属性研究中，对比强制降解方式三：在有关物质专属性研究中，对比强制降解条件下产生的杂质信息条件下产生的杂质信息超鉴定限杂质超鉴定限杂质对于对于杂质谱对比杂质谱对比/ /杂质研究杂质研究中发现的超过鉴定限度的中发现的超过鉴定限度的未未知杂质知杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究稳定性研究中中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。原料药的

31、杂质限度原料药的杂质限度最大最大日日剂量剂量报告报告限度限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g0.05%0.10%或或1.0mg（取最小值）取最小值）0.15%或或1.0mg（取最小值）取最小值）2g0.03%0.05%0.05%制剂的杂质限度制剂的杂质限度报告报告限度限度最大日最大日剂量剂量1g1g限度限度0.1%0.05%鉴定鉴定限度限度最大日最大日剂量剂量10mg-2g2g限度限度1.0或或5g（取最小值）（取最小值）0.5或或20g（取最小值）（取最小值）0.2或或2mg（取最小值）（取最小值）0.10%质控质控限度限度最大日最大日剂量剂量100mg-2g2g限度限度1.0或或50g

32、（取最小值）（取最小值）0.5或或200g（取最小值）（取最小值）0.2或或3mg（取最小值）（取最小值）0.15%有关物质分析方法建立有关物质分析方法建立与方法学验证与方法学验证S4.2.5/P3.2.6分 析 方 法 研分 析 方 法 研究与验证究与验证S4.2.5.1/P3.2.6.1标准标准中分析方法的来源与中分析方法的来源与筛选优化过程筛选优化过程提供提供 未提供未提供S4.2.5.2/P3.2.6.2与与现行标准收载方法对比现行标准收载方法对比提供提供 未提供未提供 未收载未收载S4.2.5.3/P3.2.6.3分析分析方法学验证资料方法学验证资料提供提供 基本全面基本全面 缺项较

33、多缺项较多 未提供未提供S4.2.5.4/P3.2.6.4杂质杂质谱对比用分析方法的谱对比用分析方法的研究与验证资料研究与验证资料 提供提供 未提供未提供分析方分析方法建立法建立分析方分析方法验证法验证标准中分析方法的来源与筛选优化过程标准中分析方法的来源与筛选优化过程阐述方法阐述方法来源来源（涵盖了分析方法对比）（涵盖了分析方法对比）体现条件筛选、优化体现条件筛选、优化过程过程（试验数据、结果）（试验数据、结果）本项要求涉及有关物质、含量测定、溶出度，缺本项要求涉及有关物质、含量测定、溶出度，缺陷分别对应为较大缺陷项陷分别对应为较大缺陷项、一般缺陷项、一般缺陷项、一般、一般缺陷项缺陷项，易被

34、忽略，出现缺陷几率高！，易被忽略，出现缺陷几率高！案例案例6有关物质分析方法来源与筛选有关物质分析方法来源与筛选与现行标准收载方法对比，提供了方法的来源与现行标准收载方法对比，提供了方法的来源接上页接上页不同分析方法考察结果不同分析方法考察结果接上页接上页选定分析方法的色谱条件筛选优化选定分析方法的色谱条件筛选优化接上页接上页色谱条件筛选优化结果色谱条件筛选优化结果分析方法筛选优化结果与结论分析方法筛选优化结果与结论标准中分析方法的来源与筛选优化过程标准中分析方法的来源与筛选优化过程一般格式：一般格式：1、提出分析方法来源，如：本方法参照同品种进口注册、提出分析方法来源，如：本方法参照同品种进

35、口注册标准标准JX*、USP原料药质量标准制定；原料药质量标准制定；2、分栏目、列表拟考察的不同色谱条件及其检测结果，、分栏目、列表拟考察的不同色谱条件及其检测结果，可考察检测波长、使用不同色谱柱、不同流动相及比例、等可考察检测波长、使用不同色谱柱、不同流动相及比例、等度度/梯度洗脱等；梯度洗脱等；3、给出色谱条件筛选优化试验结果，结论。、给出色谱条件筛选优化试验结果，结论。分析方法学验证分析方法学验证 判定标准：一般情况下，两项或两项以上，判定为判定标准：一般情况下，两项或两项以上，判定为缺项较缺项较多多 S4.2.5.3/P3.2.6.3分析分析方法学验证资料方法学验证资料提供提供 基本全

36、面基本全面 缺项较多缺项较多 未提供未提供参照参照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则药品质量标准分析方法药品质量标准分析方法验证指导原则验证指导原则现行版中国药典现行版中国药典杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料 基本要求：杂质谱对比应采用基本要求：杂质谱对比应采用经验证的分析方法经验证的分析方法采用拟定有关物质测定方法进行杂质谱对比研究，按已提供采用拟定有关物质测定方法进行杂质谱对比研究，按已提供判断；判断；研究资料中未明确提及杂质谱对比研究所用方法，应通过提研究资料中未明确提及杂质谱对比研究所用方法，应通过提

37、供的相关原始图谱进行对比判断；供的相关原始图谱进行对比判断；若未提供相应原始图谱，则按若未提供相应原始图谱，则按“未提供未提供”判断。判断。S4.2.5.4/P3.2.6.4杂质杂质谱对比用分析方法谱对比用分析方法的研究与验证资料的研究与验证资料 提供提供 未提供未提供案例案例7杂质谱对比的分析方法验证情况杂质谱对比的分析方法验证情况其他类型杂质其他类型杂质S4.2.6/P3.2.7遗遗传传毒性毒性杂质研杂质研究控制究控制研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究 不适用不适用S4.2.7/P3.2.8光光学学异构体异构体杂质杂质研究控制研究控制研究并列入研究并列入 研究未列入研

38、究未列入 未研究未研究 不适用不适用另有专题对该类杂质进行详细说明另有专题对该类杂质进行详细说明杂质控制信息杂质控制信息S4.2.8/P3.2.9标准标准中杂质的中杂质的控制控制控制控制 已知杂质已知杂质 特定未知杂质特定未知杂质 非特定杂质非特定杂质 总杂质总杂质未控制未控制 提供依据提供依据 未提供依据未提供依据S4.2.9/P3.2.10杂质杂质限度与已有最限度与已有最严格标准的对比严格标准的对比相当或严格相当或严格 宽松宽松 提供依据提供依据 未提供依据未提供依据未比较未比较 已已有最严格标准有最严格标准 可以获得可以获得 不可获得不可获得其他质量标准项目其他质量标准项目 固体口服制剂

39、溶出度固体口服制剂溶出度/释放度（制剂）释放度（制剂） -内酰胺类抗生素聚合物（注射用和青霉素类）内酰胺类抗生素聚合物（注射用和青霉素类） 残留溶剂（分原料药和制剂）残留溶剂（分原料药和制剂） 金属杂质（主要要求原料药）金属杂质（主要要求原料药） 含量测定含量测定 无菌制剂关键辅料控制无菌制剂关键辅料控制 其他控制项目其他控制项目评价标准与评价标准与有关物质有关物质一致一致固体口服制剂溶出度固体口服制剂溶出度/ /释放度释放度P3.3 固 体 口 固 体 口服服 制 剂 溶制 剂 溶出度出度/释放释放度度 P3.3.1是否与原研产品进行了是否与原研产品进行了溶出曲线对比溶出曲线对比是是 否否

40、P3.3.2溶出方法的来源与筛选溶出方法的来源与筛选优化优化提供提供 未提供未提供P3.3.3溶出量溶出量测定测定分析分析方法验方法验证证提供提供 基本全面基本全面 缺缺项较多项较多未提供未提供 P3.3.2 溶出方法的来源与筛选优化溶出方法的来源与筛选优化应对应对溶出方法溶出方法进行筛选、优化，筛选优化环节包括但不进行筛选、优化，筛选优化环节包括但不限于溶出方法、溶出介质、助溶剂、转速、取样时间等。此限于溶出方法、溶出介质、助溶剂、转速、取样时间等。此外，还应提供溶出量测定方法（如外，还应提供溶出量测定方法（如HPLC法、法、UV法等）的选法等）的选择依据择依据/验证。验证。案例案例8溶出方

41、法筛选与优化过程溶出方法筛选与优化过程溶出方法选择溶出方法选择溶出方法的来源溶出方法的来源接上页接上页助溶剂筛选助溶剂筛选接上页接上页转速筛选转速筛选 P3.3.3 溶出量测定分析方法验证溶出量测定分析方法验证标准要求参照有关物质分析方法验证，应按照标准要求参照有关物质分析方法验证，应按照化学药化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则物质量控制分析方法验证技术指导原则规定的项目进行分规定的项目进行分析方法验证。析方法验证。-内酰胺类抗生素聚合物内酰胺类抗生素聚合物S4.3-内酰胺类内酰胺类抗生素聚合物抗生素聚合物P3.4-内酰胺内酰胺类类抗生素聚合物抗生素聚合物(注注射剂、青霉素射剂、青霉素类

42、类制剂制剂)S4.3.1/P3.4.1是否是否进行了聚合物研究进行了聚合物研究是是 否否S4.3.2/P3.4.2方法方法学研究与验证学研究与验证资料资料提供提供 基本全面基本全面 缺项较多缺项较多未提供未提供S4.3.3/P3.4.3是否是否与原研产品进行了聚与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察合物含量水平对比考察是是 含量含量水平水平 不高于原研不高于原研 高于原研高于原研否否-内酰胺抗生素聚合物内酰胺抗生素聚合物 -内酰胺抗生素聚合物与过敏反应密切相关，青内酰胺抗生素聚合物与过敏反应密切相关，青霉素、碳青霉烯和头孢菌素均可形成不同的聚合物。霉素、碳青霉烯和头孢菌素均可形成不同的聚合物。

43、NSHNR1OOOOR2NSHNR1OOCOOHR2青霉素类 6-APA头孢菌素类 7-ACA青霉素类抗生素的可能聚合反应途经青霉素类抗生素的可能聚合反应途经 中国药典中国药典2000年版：对头孢他啶等年版：对头孢他啶等4个品种个品种高分子杂质（聚合物）有明确的控制指标；高分子杂质（聚合物）有明确的控制指标； 中国药典中国药典2005年版：在年版：在22个品种中规定了高个品种中规定了高聚物（聚合物）的检查；聚物（聚合物）的检查； 中国药典中国药典2010年版：增加为年版：增加为37个品种。个品种。关注：关注：聚合物聚合物分析方法分析方法的建立和验证的建立和验证（目前多用分子排阻色谱法）（目前多

44、用分子排阻色谱法）与原研品的聚合物与原研品的聚合物对比研究对比研究（包括聚合物含量水平）（包括聚合物含量水平）残留溶剂（原料药）残留溶剂（原料药）S4.4S4.4残残留留溶溶剂剂S4.4.1S4.4.1溶剂使用情况溶剂使用情况: :列入质量标准的残留溶剂列入质量标准的残留溶剂: :使用了使用了I I类溶剂类溶剂 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究精制步骤使用了精制步骤使用了II II类溶剂类溶剂 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究其它步骤使用了其它步骤使用了II II类溶剂类溶剂 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究精制使用了有机

45、溶剂精制使用了有机溶剂 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究 使用了其它无类别溶剂使用了其它无类别溶剂 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究S4.4.2S4.4.2分析方法学验证分析方法学验证提供提供 基本全面基本全面 缺项较多缺项较多未提供未提供S4.4.3S4.4.3残留溶剂限度残留溶剂限度确定确定的的依据依据提供提供 未提供未提供 S4.4.1 溶剂使用情况溶剂使用情况根据申报资料杂质分析部分中对残留溶剂的分析进行信根据申报资料杂质分析部分中对残留溶剂的分析进行信息采集，根据质量研究部分对残留溶剂测定方法的研究资料息采集，根据质量研究部分对残留溶剂

46、测定方法的研究资料进行判定。合成工艺中使用的溶剂，未研究的应给出依据。进行判定。合成工艺中使用的溶剂，未研究的应给出依据。 S4.4.3 残留溶剂限度依据残留溶剂限度依据残留溶剂分类及其限度确定依据现行版药典，无类别溶残留溶剂分类及其限度确定依据现行版药典，无类别溶剂应提供研究资料对限度确定进行说明。剂应提供研究资料对限度确定进行说明。残留溶剂（制剂）残留溶剂（制剂）P3.5残留残留溶剂溶剂P3.5.1制剂生产过程中使制剂生产过程中使用的有机用的有机溶剂溶剂研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入未研究未研究P3.5.2分析方法学验证资分析方法学验证资料料提供提供 基本全面基本全面 缺项较多

47、缺项较多未提供未提供制剂工艺过程使用到有机溶剂的，均应进行残留溶剂制剂工艺过程使用到有机溶剂的，均应进行残留溶剂研究，相应技术要求参照原料药执行。研究，相应技术要求参照原料药执行。关注制剂中残留溶剂的产生途径：关注制剂中残留溶剂的产生途径：由原料药引入的由原料药引入的作为反应副产物引入，如甲酯水解产生甲醇，试剂甲醇钠中所含副作为反应副产物引入，如甲酯水解产生甲醇，试剂甲醇钠中所含副产物甲醇产物甲醇其他合成原料或其他溶剂带入，如甲苯、苯胺中的少量苯其他合成原料或其他溶剂带入，如甲苯、苯胺中的少量苯制剂工艺中引入的制剂工艺中引入的片剂生产的制粒、包衣过程引入，如作为粘合剂的乙醇片剂生产的制粒、包衣

48、过程引入，如作为粘合剂的乙醇透皮制剂生产过程中的粘合剂配制过程等透皮制剂生产过程中的粘合剂配制过程等其他其他如大孔吸附树脂中残留的苯、甲苯、二甲苯等如大孔吸附树脂中残留的苯、甲苯、二甲苯等案例案例9某血管扩容剂残留溶剂分析某血管扩容剂残留溶剂分析在原料制备工艺过程中，某中间体在盐酸催化下加热水在原料制备工艺过程中，某中间体在盐酸催化下加热水解，而后再与环氧乙烷发生羟乙基化反应。应对终产品中环解，而后再与环氧乙烷发生羟乙基化反应。应对终产品中环氧乙烷残留量进行研究和控制。氧乙烷残留量进行研究和控制。制剂制备工艺中，易产生乙二醇和制剂制备工艺中，易产生乙二醇和2-氯乙醇这两种副产氯乙醇这两种副产物

49、，也需要对其进行研究和控制，而在实际工作中往往容易物，也需要对其进行研究和控制，而在实际工作中往往容易忽略该问题。忽略该问题。金属杂质（原料药）金属杂质（原料药）S4.5金金属属杂杂质质S4.5.1 1类金属类金属 1A （ Pt、Pd）1B （Ir、Rh、Ru、Os）1C （Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1 质量标准控制情况质量标准控制情况研究并列入研究并列入 研究未研究未列入列入 未研究未研究S4.5.1.2 质量控制用分析方法质量控制用分析方法 :重金属检查重金属检查 电感耦合等离子色谱法电感耦合等离子色谱法原子吸收光谱法原子吸收光谱法 其它其它S4.5.1.3 分析方法学验证资料

50、分析方法学验证资料提供提供 基本全面基本全面 缺项较多缺项较多未提供未提供S4.5.2 2类金属类金属 3类金属类金属研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未未研究研究另有专题对该类杂质进行详细说明另有专题对该类杂质进行详细说明含量测定含量测定S4.6含含量测定量测定S4.6.1分析方法的来源与筛选优化分析方法的来源与筛选优化提供提供 未提供未提供S4.6.2与现行标准收载方法对比与现行标准收载方法对比提供提供 未提供未提供 未收载未收载S4.6.3分析方法学验证资料分析方法学验证资料提供提供 基本全面基本全面 缺项较多缺项较多未提供未提供S4.6.4与已收载最严格标准的比较与已收载最严

51、格标准的比较相当或严格相当或严格 宽松宽松 提供依据提供依据 未提供依据未提供依据未比较未比较 已收载最严格标准已收载最严格标准 可以获得可以获得 不可获得不可获得含量测定项下各受理技术要求判定标准与有关物质一含量测定项下各受理技术要求判定标准与有关物质一致。致。无菌制剂中关键辅料控制无菌制剂中关键辅料控制P3.7无菌制无菌制剂中关键剂中关键辅料控制辅料控制P3.7.1抗氧剂抗氧剂 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.2抑菌剂抑菌剂 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.3稳定剂稳定剂 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究

52、未研究P3.7.4增溶剂增溶剂 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.5 其他其他根据根据处方信息填写处方信息填写案例案例10无菌制剂关键辅料无菌制剂关键辅料某滴眼液处方某滴眼液处方主成分主成分主成分主成分主成分主成分聚山梨酯聚山梨酯80增溶剂增溶剂依地酸二钠依地酸二钠金属离子络合剂金属离子络合剂苯扎溴铵苯扎溴铵抑菌剂抑菌剂焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠抗氧剂抗氧剂氯化钠氯化钠渗透压调节剂渗透压调节剂氢氧化钠氢氧化钠pH调节剂调节剂注射用水注射用水制成制成无菌制剂中的无菌制剂中的关键辅料，均关键辅料，均应进行控制应进行控制其他控制项目（原料药）其他控制项目（原料药）S4.7

53、其 其他 关他 关键 质键 质量 属量 属性性S4.7.1试验项目试验项目 S4.7.2 分析方法来源与筛选优分析方法来源与筛选优化过程化过程提供提供 未提供未提供 不适用不适用S4.7.3分析分析方法学验证资料方法学验证资料提供提供 未提供未提供 不适用不适用S4.7.4与与现行标准方法对比现行标准方法对比提供提供 相当或严格相当或严格宽松宽松 提供依据提供依据 未提供依据未提供依据未提供未提供 未收载未收载其他关键的质量属性包括但不限于熔点熔点、比旋度比旋度、溶溶解性解性、粒度粒度、晶型晶型等其他控制项目（制剂）其他控制项目（制剂）P3.8其其他控制他控制项目项目P3.8.1无菌无菌 研究

54、并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.8.2细菌内毒素细菌内毒素 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入未研究未研究P3.8.3微生物限度微生物限度研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.8.4 其他其他 P3.8.5方法学验证资料方法学验证资料提供提供 未提供未提供（无菌、细菌内毒素）（无菌、细菌内毒素）其他项目包括但不限于注射剂/滴眼剂的渗透压摩尔浓渗透压摩尔浓度度、热源热源、可见异物可见异物、不溶性微粒不溶性微粒；喷雾剂/粉雾剂/气雾剂的每揿主药含量每揿主药含量、雾滴（粒）分布雾滴（粒）分布（三）标准物质（三）标准物质 证明性材料，应提供照片

55、、复印件等证明性材料，应提供照片、复印件等 均为一般缺陷项，但出现缺陷频率最高均为一般缺陷项，但出现缺陷频率最高标准物质受理技术要求标准物质受理技术要求S4.9/P3.10标 准标 准物质物质S4.9.1/P3.10.1 中检院中检院对照品对照品 国外国外法定对照品法定对照品S4.9.1.1/P3.10.1.1 标签标签/样品照片样品照片/说明书说明书 提供提供 未提供未提供S4.9.2/P3.10.2 试剂公司商品：试剂公司商品： 公司名称公司名称 S4.9.2.1/P3.10.2.1 结构结构确证资料确证资料 提供提供 未提供未提供S4.9.2.2/P3.10.2.2 标定标定赋值资料赋值

56、资料 提供提供 未提供未提供 不适用不适用S4.9.3/P3.10.3自行或委托制备自行或委托制备S4.9.3.1/P3.10.3.1 制备制备工艺资料工艺资料 提供提供 未提供未提供S4.9.3.2/P3.10.3.2 结构结构确证资料确证资料 提供提供 未提供未提供S4.9.3.3/P3.10.3.3 标定标定赋值资料赋值资料 提供提供 未提供未提供 不适用不适用 国内外法定标准物质，应提供标签、样品照片或国内外法定标准物质，应提供标签、样品照片或说明书说明书法定标准物质法定标准物质国外法定标准物质，国外法定标准物质，USPUSP、BPBP、EPEP等标准物质等标准物质国内法定标准物质，国

57、内法定标准物质，中检院标准物质中检院标准物质试剂公司提供的标准物质试剂公司提供的标准物质国际公认试剂公司提供的国际公认试剂公司提供的标准物质，认可提供的说明书标准物质，认可提供的说明书（Certificate of Analysis）试剂公司提供的标准物质试剂公司提供的标准物质其他试剂公司、国内试剂公司提供的标准物质其他试剂公司、国内试剂公司提供的标准物质,应提供完应提供完整的结构确证和标定赋值资料整的结构确证和标定赋值资料解谱信息解谱信息结构确证谱图结构确证谱图标定赋值标定赋值委托或自行制备的标准物质委托或自行制备的标准物质申请人、签订合作协议申请人、签订合作协议的研发机构、原料药生产商的研

58、发机构、原料药生产商提供的标准物质均属于该类，提供的标准物质均属于该类，应提供制备工艺、结构确证应提供制备工艺、结构确证和标定赋值资料。和标定赋值资料。杂质对照品制备工艺杂质对照品制备工艺案例案例11标准物质证明资料标准物质证明资料P.6 对照品部分首页对照品部分首页对照品使用清单对照品使用清单接上页接上页对照品证明材料对照品证明材料样品照片、标签样品照片、标签购进发票购进发票接上页接上页对照品证明材料对照品证明材料还应提供制备还应提供制备工艺、结构确工艺、结构确证和标定赋值证和标定赋值资料资料接上页接上页对照品证明材料对照品证明材料该申请资料对照品均为自制，但仅提供了拟定的对照品质量标该申请

59、资料对照品均为自制，但仅提供了拟定的对照品质量标准，标准中涉及标定赋值信息，认可；但未提供制备工艺和结准，标准中涉及标定赋值信息，认可；但未提供制备工艺和结构确证信息，计构确证信息，计2 2个一般缺陷个一般缺陷S4.9.3自行自行或委托制备或委托制备S4.9.3.1 制备制备工艺资料工艺资料 提供提供 未未提供提供S4.9.3.2 结构结构确证资料确证资料 提供提供 未未提供提供S4.9.3.3 标定标定赋值资料赋值资料 提供提供 未提供未提供 不适用不适用总总 结结质量研究是仿制药研发的核心质量研究是仿制药研发的核心质量标准在药品设计、生产过程控制、放行等环质量标准在药品设计、生产过程控制、

60、放行等环节发挥着节发挥着“质量监视器质量监视器”的重要指导作用的重要指导作用仿制药受理技术要求是按照仿制药受理技术要求是按照CTDCTD格式申报要求设格式申报要求设置置从源头上保证药物研发的规范性是保证审评效率从源头上保证药物研发的规范性是保证审评效率的关键的关键二、稳定性研究二、稳定性研究概概 述述药品的稳定性药品的稳定性保持物理、化学、生物学和微保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力生物学特性的能力稳定性研究稳定性研究通过通过设计试验设计试验获得药物的质量特获得药物的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）影性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）影响下随时间响下随时间变化的规律