第十七章 生物利用度一二三节

1、第十七章第十七章生物利用度（生物利用度（bioavailability） 概述一生物利用度指药物吸收进入人体循环的程度和速度指药物吸收进入人体循环的程度和速度包括绝对利用度和相对利用度包括绝对利用度和相对利用度通常用通常用AUC、 Cm、Tm来评价来评价1、指导药物制剂的研制和生产意义2、知道临床合理用药3、寻找药物无效或中毒的原因4、提供评价药物处方设计合理性的依据影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素1、药物理化性质、药物理化性质溶解度和溶出速度溶解度和溶出速度粒径和晶型粒径和晶型药物的解离度与脂溶药物的解离度与脂溶性性化学稳定性化学稳定性2、剂型、剂型3、制剂处方与制备工艺、制剂处方与

2、制备工艺一、药物因素一、药物因素二、生理因素二、生理因素1、消化因素、消化因素2、循环系统因素、循环系统因素 生物利用度的评价方法二一、血药浓度法一、血药浓度法 准确、灵敏、重现性好 通过测定人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，来进行制剂的生物利用度研究二、尿药浓度法二、尿药浓度法 当体内的药物或代谢的全部或大部分经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算，从而对药物制剂生物利用度进行评价方法：服药收集尿样(每隔一定时间)测定含量计算累积排药量求Fr注意：采尿期间应饮水量相等，进相同饮食。 生生物物利利用用度度的的研研究究方方法法三、药理效应法三、药理

3、效应法 如果药物具有药理效应，其效应强度又可分成等级数值，如果药物具有药理效应，其效应强度又可分成等级数值，并有仪器可用来直接测量（如直接测量瞳孔大小、测眼内压、并有仪器可用来直接测量（如直接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等）可以考虑用药理效应法来测生物利用度。血压、体温等）可以考虑用药理效应法来测生物利用度。 药理效应法一般是通过实验，将观察到的药理效应强度画药理效应法一般是通过实验，将观察到的药理效应强度画出剂量出剂量-效应曲线，将剂量转换成相应的生物相药浓度，以生物效应曲线，将剂量转换成相应的生物相药浓度，以生物相药浓度对时间作图，比较试验制剂与参比制剂的曲线，估算相药浓度对时间作图

4、，比较试验制剂与参比制剂的曲线，估算生物利用度。生物利用度。 测定步骤：测定步骤： a. 测定剂量测定剂量-效应曲线效应曲线 b. 测定时间测定时间-效应曲线效应曲线 c. 通过上述两条曲线转换出剂量通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线时间曲线 d. 通过剂量通过剂量-时间曲线进行药物制剂生物利用度评价时间曲线进行药物制剂生物利用度评价绝绝对对生生物物利利用用度度的的评评价价 绝对生物利用度的测定常用受使试剂与同一药物的静脉注射剂的AUC进行比较。 如果受试试剂与静脉注射剂的剂量相同、机体清楚率不变时：%100)()(00ivAUCTAUCF%100)()()()(0000TivivTXAUC

5、XAUCF%100)()()2/1(0)2/1(0tivivTtAUCtAUCF当受试制剂与静脉注射剂的剂量不同时，则应校正：药物消除变异越大，F估算的标准差也越大，因此为了减少个体自身差异性的影响，需要队生物利用度进行校正：受试制剂与静脉注射剂的剂量相同时：%100)()(ivUTUXXF相相对对生生物物利利用用度度的的评评价价相对生物利用度需要评价药物吸收的程度与速度%100)()(00RTrAUCAUCF如受试制剂与参比制剂剂量相等，利用血药浓度或尿中药物排泄总量计算相对生物利用度：%100)()(RTuruXXF相对利用度的数据往往是用来比较或评价同一药物的不同剂型或不同厂家的同一制剂

6、之间的生物等效性制剂A：吸收快，达峰时间短，峰浓度高，已经超过最小中毒浓度制剂B：达峰时间比A稍慢，但血药浓度较长时间落在最小中毒浓度和最小有效浓度之间，可获得较好的临床疗效与安全性制剂C：吸收速度太慢。血药浓度始终达不到最低有效浓度，所以在临床上可能无效 生物药剂学分类系统三一、溶解度二、渗透性三、溶出BCS分类依据类型 溶解度 渗透性 体内相关性预测 注释 高 高 如果药物胃排空速度比溶出速度快 药物迅速溶解且易于吸收，对 则体内外有相关性，反之则无 对速释剂型不存在生物利用度问题 低 高 如果药物在体内、体外的溶出速度 药物的溶解受到限制但能很 相似，则有相关性：但给药剂量很高 好吸收，

7、生物利用度受到剂型 就难以预测 和释药速度的控制 高 低 透膜是吸收的限速过程，溶出速度 药物的渗透受到限制，如果药 体内外没有相关性 物在胃肠道不溶解或不释放则生 物利用度极低低 低 溶出和透膜逗限制药物吸收、不能预测 难以形成口服剂型来提供稳点 其体内相关性 的生物利用度，通常考虑通过 静脉途径给药BCS的的有有关关参参数数一、吸收数（An）：预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透性 高低的函数sieffTRPAnSCVMDo0/二、计量数（Do）:反映药物溶解性与口服吸收关系的参数，是药物溶解性能 的参数三、溶出数（Dn）:反映药物从制剂中释放速度的函数，与多种药物特征函数

8、有关siSTCrDDn23四、四、BCS与与DO、Dn、An值的关系值的关系类别 Do Dn An 注释低低或高低低或高高低高低高高低低溶解度大、溶出速度好、渗透性好溶出速度慢、溶解性能受剂量大小影响、渗透性好溶解度大、溶出速度快、渗透性差溶出速度慢、渗透性差、溶解性能受剂量、溶解度影响BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程三、型药物：较低的渗透性，生物是吸收的屏障，跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程四、型药物：溶解度和渗

9、透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gpa药泵机制可能也是影响因素之一BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用三、型药物：较低的渗透性，生物是吸收的屏障，跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程一、型药物

10、：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用四、型药物：溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gpa药泵机制可能也是影响因素之一三、型药物：较低的渗透性，生物是吸收的屏障，跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收

11、的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程三、型药物：较低的渗透性，生物是吸收的屏障，跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程四、型药物：溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gpa药泵机制可能也是影响因素之一BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用二、型药物：溶解度较低，药物

12、的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用三、型药物：较低的渗透性，生物是吸收的屏障，跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程一、型药物：溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度队药物的吸收影响不大二、型药物：溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程BCS在在剂剂型型设设计计中中的的应应用用四、型药物：溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，药物溶解度或