《药剂》课件第2章液体药剂1(乳剂)

1、乳乳剂剂 (emulsions)(emulsions) 定义定义分散分散非均相非均相一种一种另一种另一种乳剂乳剂均相均相（溶液）（溶液）本本节节研究的主要内容研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂二、乳化剂三、乳剂的附加剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂二、乳化剂三、乳剂的附加剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备四、乳剂的制备及常用

2、设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定七、乳剂的质量评定（一）乳剂的组成（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点一、乳剂的组成、种类、特点水相水相 water phase（W）水或水溶液；水或水溶液；油相油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体与水不相混溶的有机液体乳化剂乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂防止油水分层的稳定剂基本组成基本组成其他组成其他组成基本型基本型O/WW/O（二）乳剂的种类（二）乳剂的种类复合型复合型W/O/W O/W/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油

3、包水水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油 O/WO/W型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂型乳剂外观外观乳白色乳白色油状色近似油状色近似稀释稀释可用水稀释可用水稀释可用油稀释可用油稀释导电性导电性导电导电不导电或不导电或几乎不导电几乎不导电水溶性颜料水溶性颜料外相染色外相染色内相染色内相染色油溶性颜料油溶性颜料内相染色内相染色外相染色外相染色O/WO/W型型乳剂和乳剂和W/OW/O型型乳剂的区别乳剂的区别决定乳剂类型的因素是什么决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的种类乳化剂的性质乳化剂的性质相容积比相容积比()相容积比相容积比()分散相体积分散相体积分散介质体积分散介质体积1001.

4、普通乳普通乳(emulsion) 1100 m。2.亚微乳亚微乳 (Submicroemulsion) 0.11.0 m3.微乳微乳(microemulsion) 10100nm 纳米乳（纳米乳（nanoemulsion) 亚微乳与微乳的区别亚微乳与微乳的区别亚微乳亚微乳纳米乳纳米乳外观外观白色或类白色乳状液透明或半透明状液体粒径粒径100nm1000nm10nm100nm性质性质动力学、热力学不稳定体系动力学热力学稳定体系辅助乳化辅助乳化剂剂一般不需要加入必须加入（三）乳剂的作用特点（三）乳剂的作用特点液滴的分散度高液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利吸收快、药效好，生物利 用度高用度高；

5、； O/W型乳剂型乳剂可掩盖不良味道；可掩盖不良味道；外用乳剂外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，改善皮肤、粘膜的透过性，静脉注射乳剂静脉注射乳剂增加增加药药物物稳稳定性，降低定性，降低药药物物 静脉静脉给药时给药时的毒性、刺激性，的毒性、刺激性，体内分布快、有体内分布快、有靶向性靶向性乳剂在药剂学上的应用-1、提高药物溶解度Limethason Dexamethasone palmitate Green Cross, JapanLipo-NSAID Flubriprofen axetil Kaken Pharmaceutical Co., Japan Vitalipid Vitamins A,

6、D2, E, K1 Kabi-Pharmacia, SwedenDiprivan Propofol Zeneca Pharmaceuticals, U.K.Preparation Drug Company乳剂在药剂学上的应用-2、增加药物稳定性大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。Norden 等制备了氯美噻唑乳剂，并比较了其与乙二磺酸氯美噻唑注射剂分别在25放置6个月后的稳定性，结果表明，注射剂中降解产物是乳剂的5 倍。乳剂不仅可提高氯美噻唑的化学稳定性，降低塑料输液器的吸附，而且可提高载药量。乳剂在药剂学上的应用-3、

7、减轻不良反应不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小；外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性；Nctd injectionNctd emulsion乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应以胆固醇油酸酯、蛋黄磷脂、胆固醇和三油酸甘油酯等制备的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC50 0.45 mol/L LD50 324 mg/kgIC50 2.60 mol/LLD50 31.9 mg/kg乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从油相中扩散释入体内，这是本系统缓释的原因。乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系

8、统前列腺素E1( LM商品名为凯时)t1/2仅35min，一次肺循环即可灭活总量的80肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，继而维持1224h 缓慢释放药物。病变处的药物浓度可达到普通制剂的1020 倍。粉针剂LM乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统 颗粒粒径 在体内的导向（相对） 小于50nm 穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到 脾、骨髓、肿瘤组织，最终到达肝 0.1m0.2m 被网状内皮系统的巨噬细胞 从血液中吸收 1m 白细胞最易吞噬物质的尺寸 2m7m 可被毛细血管网摄取， 7m12m 可被肺摄取 大于12m 阻滞在毛细管末端药物（制剂）颗粒粒径与其在体内导向乳剂在药剂学上的应用-5

9、、作为靶向药物传递系统乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统给予克拉霉素注射乳剂和普通注射液后12小时不同组织药物浓度具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。（一）（一）乳化乳化剂剂的的基本要求基本要求 1. 1. 高分子化合物高分子化合物 2. 2. 表面活性表面活性剂类剂类 3. 3. 固体粉末固体粉末类类1. 1. 高分子化合物高分子化合物 阿拉伯胶阿拉伯胶(acacia) 是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混合物，可以形成合物，可以形成O/W乳剂，适用于植物乳剂，适用于植物油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为1015，p

10、h410稳定，常与西黄稳定，常与西黄蓍胶合用。蓍胶合用。1. 1. 高分子化合物高分子化合物西黄蓍胶西黄蓍胶(tragacanth) 可以形成可以形成O/W乳剂，其溶液具有较乳剂，其溶液具有较高粘度，常用量为高粘度，常用量为0.2%-2%，一般，一般与阿拉伯胶合用。与阿拉伯胶合用。1. 1. 高分子化合物高分子化合物 明胶明胶(gelatin) 杏树胶杏树胶(almond) 其它其它 (others) 2. 2. 表面活性表面活性剂类剂类阴离子型表面活性剂阴离子型表面活性剂极性极性亲水亲水非极性非极性疏水疏水Na+-阴离子型阴离子型非离子型非离子型活性部位（活性部位（-）O/W型型：硬脂酸钠、

11、硬脂酸钾、油酸钠、：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型型：硬脂酸钙：硬脂酸钙非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦脂肪酸山梨坦（W/O型）型） span类，如类，如20，40，60，80等；等；聚山梨酯聚山梨酯（O/W型）型） tween类，如类，如20，40，60，80等，等，聚氧乙烯脂肪酸酯类聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型）型） Myrij 45，49，52等，等，聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型）型） Brij 30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型）

12、型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）非离子型乳化非离子型乳化剂剂的特点的特点： ：内服内服： ：无毒性无毒性静脉静脉： ：毒性毒性（溶血）（溶血） 使用受限使用受限PluronicPluronic F68 F68： ：毒性小、静脉毒性小、静脉给药给药可能可能微微细细不溶性固体粉末，不溶性固体粉末，可聚集在油可聚集在油- -水界面形成固体微粒膜。水界面形成固体微粒膜。3. 3. 固体粉末固体粉末类类固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！90则形成则形成W/O型乳剂：型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。

13、炭黑等。1辅助乳化剂辅助乳化剂 2抗氧剂抗氧剂3防腐剂防腐剂4. 甜味剂及香料甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。常需要向乳剂中加入各种附加剂。三、三、乳剂的附加剂乳剂的附加剂1 1 辅辅助乳化助乳化剂剂增加水相粘度的：增加水相粘度的： HPC、 、MC、 、CMC a、 、海藻酸钠、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等阿拉伯胶、黄原胶、果胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等硬脂酸、硬脂醇等 防止液滴的合并，提高稳定性。防止液滴的合

14、并，提高稳定性。2防腐剤防腐剤 苯甲酸、尼泊金类、苯甲酸、尼泊金类、山梨醇等。山梨醇等。3 3抗氧抗氧剂剂油相油相用用: 没食子酸丙酯没食子酸丙酯抗坏血酸棕榈酸酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚（叔丁基对羟基茴香醚（BHA）二叔丁基对甲酚（二叔丁基对甲酚（BHT）等）等水相水相用用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等亚硫酸盐类、抗坏血酸等;4. 4. 甜味甜味剂剂和香料和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道，为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入口服乳剂中常加入甜味剂甜味剂和和香料香料参考液体制剂！参考液体制剂！四、乳四、乳剂剂的制的制备备及常用及常用设备设备（一）乳剂的处方拟定（一）乳剂的处方拟

15、定 （二）乳剂中药物加入方法（二）乳剂中药物加入方法（三）乳剂的制备方法（三）乳剂的制备方法（四）常用乳化设备（四）常用乳化设备（五）影响乳化的因素（五）影响乳化的因素（六）举例（六）举例（一）乳剂的处方拟定（一）乳剂的处方拟定 （二）（二）乳剂中药物加入方法乳剂中药物加入方法亲油性药物亲油性药物溶解于油相溶解于油相；亲水性药物亲水性药物溶解于水相；溶解于水相；药物既不溶于油相也不溶于水相药物既不溶于油相也不溶于水相用用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。（三）乳剂的制备方法（三）乳剂的制备方法1 1手工法手工法（ （1 1）干胶法）干胶法： ： 油油乳化剂乳化

16、剂（ （2 2）湿胶法）湿胶法： ： 水水乳化剂乳化剂 （ （3 3）直接混合法）直接混合法水水乳剂乳剂油油乳剂乳剂油油水水乳化剂乳化剂乳剂乳剂2机械机械法法油相水相乳化油相水相乳化剂剂乳化机乳化机在机械力作用下形成乳剂：在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度成形、粒度乳剂乳剂（四）常用乳化设备（四）常用乳化设备 乳钵乳钵 胶体磨胶体磨 超声波乳化器超声波乳化器 高压乳匀机高压乳匀机 纳米机纳米机纳米机的工作示意图纳米机的工作示意图？乳化设备-高压均质原理 Pressure Homogenization乳化设备-高压均质机二级阀 015 MPa一级阀 0150 MPa压力显示器饲料斗出料口NS10

17、01lL高压均质机高压均质机乳化设备-高压均质机C- -160型重 量：500Kg尺 寸：1250750825mm产出量：160L / h适用于产品的大批量生产，产出量可按照客户的要求最高能达到2000L / h乳化剂的乳化剂的HLB值值乳化剂的溶解度乳化剂的溶解度（五）乳化的影响因素（五）乳化的影响因素影响液滴大小影响液滴大小 常用量常用量： ： 5 5100g/L100g/L； ； 相容积比（相容积比（） 适宜相容积比适宜相容积比： ： 4060%；普通；普通74%以下。以下。50%稳稳定定、 、 20%以下不以下不稳稳定定。 。 74%以下以下的条件下的条件下： ： 值大时分层速度慢值大

18、时分层速度慢稳定！稳定！相容积比相容积比()分散相体积分散相体积分散介质体积分散介质体积100乳化温度和时间乳化温度和时间时间过长时间过长： ：易絮凝易絮凝温度：温度：通常制备温度：通常制备温度： 左右左右温度高温度高粘度下降粘度下降 有利于乳剂的形成有利于乳剂的形成； ；缺点缺点膜膨胀，稳定性下降膜膨胀，稳定性下降 （六）例（六）例鱼肝油乳鱼肝油乳（cod liver oil emulsion） 处方处方 鱼肝油鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉）阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉）西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发杏仁油挥发杏仁油 1ml 糖精钠糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯尼泊金乙酯 0

19、.5g 蒸馏水蒸馏水 适量适量 全量全量 1000ml分层分层絮絮凝凝转转相相合合 并并破破 坏坏酸酸败败Creaming flocculationPhase inversionCoalescence breakingacidificationemulsion 放置放置出现分散相粒子出现分散相粒子上浮上浮或或下沉下沉的现的现象。也叫象。也叫乳析乳析密度差（由重力产生）密度差（由重力产生） 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）（界面膜、乳滴大小没有变） 容易引起容易引起絮凝絮凝和和破坏破坏。（二）（二）絮凝絮凝乳滴聚集形成乳滴聚集形成疏松的聚集体

20、疏松的聚集体，经，经振摇即能恢复成振摇即能恢复成均匀乳剂现象均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。乳剂合并的前奏。：电解质和离子型乳化剂电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。加速分层速度，暗示着稳定性降低。（三）（三）转相转相O/W型乳剂型乳剂 W/O型型乳剂乳剂W/OO /W乳化剂的性质：乳化剂的性质：O/WO/W型型乳剂乳剂中中加入氯化加入氯化钙钙W/OW/O型；型；相容积比的变化：相容积比的变化： W/

21、OW/O型型乳剂乳剂50%60%50%60%时易转相；时易转相； O/WO/W型型乳剂乳剂90%90%时易转相时易转相。 。转相的原因：转相的原因：（四）合并和破坏 (coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。（breaking or creaking）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。象。合并和破裂是不可逆过程（合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）乳化膜被破坏）不可逆过程！不可逆过程！（五）酸败（五）酸败抗氧剂抗氧剂防腐剂防腐剂光、热、空气等光、热、空气等微生物等微生物等变

22、质乳剂变质乳剂有效措施有效措施七、七、乳剂的质量评定乳剂的质量评定（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定（二）分层现象的观察（三）液滴合并速度的测定（四）稳定常数的测定（五）粘度的测定粒径测定动态光散射采用动态光散射法（DLS，NicompTM PSS 380）进行本品粒度测定，DLS也称光子相关光谱法（PCS），是根据粒子在介质中进行布朗运动所产生的散射光强暂时波动而推算出粒子的大小：GaussiandistributionNicompdistributionNumberweightIntensityweightNicompTM PSS 380（5 nm 3 m）VolumeweightNicompTM 380/ZLS 电泳光散射(ELS)原理图粒径测定动态光散射粒径测定动态光散射2个配合参数： 平均直径和标准偏差Chi-Square： 表示适合度强度重量分布： 由相关函数直接计算得出体积和数量分布是由强度重量分布推算