变更研究的审评策略20130418

1、变更研究变更研究 点滴励华 201304一、变更研究的一、变更研究的审评策略审评策略二、二、原料药原料药生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的技术要求三、三、口服固体制剂口服固体制剂处方工艺变更的技术要求处方工艺变更的技术要求四、四、注射剂注射剂处方工艺变更的技术要求处方工艺变更的技术要求五、五、包材包材变更的技术要求变更的技术要求一、变更研究的审评策略一、变更研究的审评策略变更的背景变更的背景 1、企业企业自主提高药品质量自主提高药品质量 2、国家国家提高药品质量政策提高药品质量政策 3、解决研发到生产、解决研发到生产转化转化的问题的问题变更不批准原因变更不批准原因 1、立题立题合理性合理性

2、2、变更、变更风险分析风险分析导致验证设计不合理导致验证设计不合理 3、研究、研究验证验证工作工作 4、验证结果、验证结果分析分析不符合当前的技术要求不符合当前的技术要求立立题合理性评估题合理性评估 安全性的考虑安全性的考虑 有效性的考虑有效性的考虑 剂型的考虑剂型的考虑 规格的考虑规格的考虑？提高质量？提高质量 ？改善安全性？改善安全性？保证有效性？保证有效性？满足市场供应？满足市场供应?其他其他如何进行变更如何进行变更风险分析风险分析？ 参照已上市变更指导原则参照已上市变更指导原则、类变更类变更 参照参照QbD理念评估变更对关键质量属性理念评估变更对关键质量属性（Critical Qual

3、ity Attribute）的影响）的影响CQA：对药品安全性、有效性产生影响对药品安全性、有效性产生影响（与原料药、辅料、中间体和药品剂型特性等有关）（与原料药、辅料、中间体和药品剂型特性等有关）变更研究验证变更研究验证 设计设计试验试验 根据风险分析结果确定具体试验项目根据风险分析结果确定具体试验项目 以以CQA为指标设计试验为指标设计试验 开展开展研究研究 参照相关技术指导原则参照相关技术指导原则 评估评估结果结果 对药品关键质量属性的影响对药品关键质量属性的影响 正面：正面：变更可变更可接受接受 负面：负面：进一步进一步深入研究深入研究CDE关注关注点点 1、立题、立题合理合理：安全性

4、、有效性、剂型合理、安全性、有效性、剂型合理、规格合理性、变更事项的合理性规格合理性、变更事项的合理性 2、风险风险进一步全面分析进一步全面分析 3、研究、研究验证验证：研究验证项目研究验证项目设计设计是否合理？是否合理？研究验证工作是否研究验证工作是否符合指导原则符合指导原则要求？要求？质量对比是否依据确定的质量对比是否依据确定的关键质量属性关键质量属性进行？进行？参比参比品选择是否合理？品选择是否合理？样品规模是否为样品规模是否为中试中试以上？以上？对研究验证结果是否进行了对研究验证结果是否进行了评估分析评估分析？二、原料药生产工艺变更的技术要求二、原料药生产工艺变更的技术要求总体要求总体

5、要求 1、指导原则：、指导原则：不应对药物的不应对药物的安全性安全性、有效性有效性和和质量可控性质量可控性产生负面影响产生负面影响 2、新要求：、新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应参照究和控制等皆应参照现行技术现行技术要求进行要求进行生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要要不低于不低于原产品，其质量还应原产品，其质量还应符合符合现行的技术现行的技术要求。要求。技术要求技术要求原料药工艺研究原料药工艺研究 1、明确原料药的关键质量属性（、明确原料药的关键质量属性（CQAs） 2、确定生产工艺路

6、线，论证并指定起始原料、确定生产工艺路线，论证并指定起始原料 3、研究确认原料药的、研究确认原料药的CQAs产生影响的产生影响的物料物料属属性及工艺参数，确定性及工艺参数，确定关键工艺参数关键工艺参数（CPPs） 4、研究制定物料属性、工艺参数与原料药、研究制定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的的关联关联 5、制定相关的、制定相关的控制控制策略，包括对物料属性的策略，包括对物料属性的控制、过程控制、终产品的控制控制、过程控制、终产品的控制 6、生产工艺、生产工艺放大放大 7、工艺、工艺验证验证技术要求技术要求原料药生产工艺原料药生产工艺变更变更1、明确原料药的、明确原料药的CQAs2、质量、

7、质量风险风险分析：根据变更程度的大小对原料药的分析：根据变更程度的大小对原料药的CQAs的影响进行的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究3、如变更涉及起始原料，应论证起始原料、如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性选择的合理性4、如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步、如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数关键工艺参数是否需要进行调整是否需要进行调整5、研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更、研究确定相

8、关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制所引起风险的有效控制6、综合评估变更能否实施，并经、综合评估变更能否实施，并经工艺验证工艺验证得以确认得以确认7、结构确证方面：根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否、结构确证方面：根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构变化、引起原料药化学结构变化、CQAs变化变化8、针对变更可能对、针对变更可能对质量质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调学是否适用，质控限度是否需要调9、研究确定变更是否引起、研究确定变更是否引起 原料药原料药稳定

9、性稳定性的变化。的变化。举例举例重要变更重要变更缩短生产工艺缩短生产工艺 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产生产 购买其他公司按化工产品生产的中间体购买其他公司按化工产品生产的中间体 风险分析：风险分析： 1、变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直接影响 2、由起始原料中引入的杂质的风险大增加 3、难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难 4、难以进行遗传毒性杂质的研究和控制起始原料的具体要求起始原料的具体要求 对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂对于变更后工艺路线过短、或起始原

10、料结构复杂的情况：的情况：1、原料药生产厂应相对、原料药生产厂应相对固定固定起始原料的供应商起始原料的供应商2、应提供供应商、应提供供应商审计报告审计报告：应根据相关法规和指导原则的要：应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供应商审计（保证起始原料供应商确有求对供应商进行严格的供应商审计（保证起始原料供应商确有能力按约定生产工艺在良好的生产与质控体系下生产出符合要能力按约定生产工艺在良好的生产与质控体系下生产出符合要求的起始原料）求的起始原料）3、应提供起始原料的、应提供起始原料的生产工艺生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂，并根据其工艺，对其工艺杂质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等

11、）进行全面的分析，质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究行详细的研究4、制定起始原料的、制定起始原料的内控标准内控标准，并通过相关的方法学验证工作，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度和限度中间体的具体要求中间体的具体要求中间体控制：中间体控制： 1、应列出变更后生产工艺中的重要中间体、应列出变更后生产工艺中的重要中间体的的内控标准内控标准，并提供中间体的

12、质量控制的，并提供中间体的质量控制的合理性依据合理性依据 2、中间体的质量控制范围的合理性应与终、中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的产品的CQAs的控制相的控制相关联关联 3、基于终产品的、基于终产品的CQAs控制的需要，来制定控制的需要，来制定中间体中相关项目的控制中间体中相关项目的控制限度限度质量研究与质量标准的具体要求质量研究与质量标准的具体要求质量标准：质量标准：应符合应符合当前的当前的技术要求，如国内外对该品种质控要求已提高，应技术要求，如国内外对该品种质控要求已提高，应参照参照新的新的质量标准和要求，质量标准和要求，不可沿用不可沿用原批准的质控水平较低的质原批准的质控水平较低

13、的质量标准进行研究量标准进行研究质量对比研究：质量对比研究：1、根据具体情况，选择适当项目进行质量对比研究、根据具体情况，选择适当项目进行质量对比研究证明证明生产生产工艺变更并未引起原料药质量的降低工艺变更并未引起原料药质量的降低2、重点关注、重点关注CQAs：如澄清度、有关物质、残留溶剂：如澄清度、有关物质、残留溶剂3、对有关物质、残留溶剂、含量等检测方法的、对有关物质、残留溶剂、含量等检测方法的适用性适用性进行分析，进行分析，并确定是否要重新进行方法学验证并确定是否要重新进行方法学验证4、杂质谱杂质谱分析：不应引进杂质种类增多和杂质水平增加（如出现，分析：不应引进杂质种类增多和杂质水平增加

14、（如出现，进行定性研究和定量控制），方法适用性进行定性研究和定量控制），方法适用性证明证明 采用的检查方采用的检查方法可有效检出各已知杂质法可有效检出各已知杂质5、杂质对比研究：、杂质对比研究：未超出、超出、与原研药对比未超出、超出、与原研药对比三、口服固体制剂处方工艺变更的技术要求三、口服固体制剂处方工艺变更的技术要求固体口服制剂变更技术要求固体口服制剂变更技术要求原辅料原辅料的性质的性质处方工处方工艺研究艺研究工艺验工艺验证证质量研质量研究究稳定性稳定性研究研究BE评估评估 研究过程中应各部分内容相关联、相互支持研究过程中应各部分内容相关联、相互支持 应根据变更内容和变更对质量的影响程度确

15、定研究项目和研究内容应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目和研究内容变更类变更类型型原料原料辅料辅料处方处方工艺工艺验证验证有关有关物质物质溶同溶同释放释放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）变更辅料种类（大幅度）工艺变更普通片变更形状缓释片变更形状 一般需要进行一般需要进行 选择性的进行、简化研究选择性的进行、简化研究 一般无需进行一般无需进行具体问题具体分析！具体问题具体分析！原料原料技术要求技术要求 1、结合原料药的、结合原料药的理化性质理化性质对制剂处方工艺对制剂处方工艺需关注的内容进行评估需关注的内容进行评估 2、对于口服固体制剂，、对于口服固体制剂，重点重点关注与药物溶关注

16、与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、湿度、PH敏感性）、晶型、粒度、溶剂化敏感性）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、物或水合物、BCS分类等情况分类等情况辅料辅料技术要求技术要求 重点评价新增辅料使用的重点评价新增辅料使用的合理性合理性（安全性（安全性的评估、相溶性考察）的评估、相溶性考察） 对于早期上市品种，应对处方中对于早期上市品种，应对处方中非常规非常规辅辅料的使用进行合理性分析料的使用进行合理性分析不是常见辅料，应对其进行详尽研究不是常见辅料，应对其进行详尽研究另

17、进口品处方中相应的辅料也可作为佐证另进口品处方中相应的辅料也可作为佐证工艺研究工艺研究技术要求技术要求 1、应提供相应的工艺研究资料、应提供相应的工艺研究资料 2、涉及到生产工艺的、涉及到生产工艺的局部局部变更，可重点对变更内容进行变更，可重点对变更内容进行研究；涉及到生产工艺的研究；涉及到生产工艺的整体整体变更，应对完整的生产工艺变更，应对完整的生产工艺进行研究进行研究 3、处方变更常带来相应的、处方变更常带来相应的工艺调整工艺调整 4、通过工艺研究、通过工艺研究确定确定的关键步骤和关键工艺参数应是工的关键步骤和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容艺验证的重点内容CDE关注：关注：文献资料、实

18、验设计、既往生产经验文献资料、实验设计、既往生产经验常规质量研究项目：常规质量研究项目：（硬度、崩解、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出、有关物质）（硬度、崩解、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出、有关物质）针对变更内容设置的支持性的评估指标针对变更内容设置的支持性的评估指标工艺验证工艺验证技术要求技术要求工艺验证的基本要素：工艺验证的基本要素： 批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结

19、果测方法、验证结果完整的工艺验证报告是审评最基本要求完整的工艺验证报告是审评最基本要求CDE关注重点：关注重点： 工艺验证项目应依据变更内容合理设置工艺验证项目应依据变更内容合理设置 评价方法和评价指标的合理性评价方法和评价指标的合理性 工艺验证的批量与设备相适应工艺验证的批量与设备相适应 质量研究与质量标准质量研究与质量标准技术要求技术要求CDE重点关注重点关注（变更中质量研究不充分是最多的不批准原因之一）（变更中质量研究不充分是最多的不批准原因之一） 质量质量标准标准的项目、方法和限度的评估的项目、方法和限度的评估项目设置、分析方法和控制限度三方面的比较项目设置、分析方法和控制限度三方面的

20、比较 分析分析 参比参比样品的选择样品的选择原研产品、相同给药途径的原研产品（杂质研究中）原研产品、相同给药途径的原研产品（杂质研究中） 有关物质考察和杂质谱有关物质考察和杂质谱对比对比研究研究方法适用性验证（新辅料、新杂质、检测方法的适用性、方法适用性验证（新辅料、新杂质、检测方法的适用性、验证的完善性），重点关注验证的完善性），重点关注降解杂质降解杂质和毒性杂质和毒性杂质杂质种类、含量与参比的一致性，超鉴定限的杂质如何考察？杂质种类、含量与参比的一致性，超鉴定限的杂质如何考察？ 溶出度溶出度对比对比研究研究方法适用性验证方法适用性验证 BCS（生物药剂学分类系统）（生物药剂学分类系统）分类

21、分类BCS（生物药剂学分类系统）（生物药剂学分类系统）分类分类 药物的溶解性药物的溶解性 药物对肠壁的渗透性药物对肠壁的渗透性质量研究与质量标准质量研究与质量标准技术要求技术要求BCS 类高溶解性、高渗透性BCS 类低溶解性、高渗透性BCS 类高溶解性、低渗透性BCS 类低溶解性、低渗透性15min85%多种pH介质稳定性技术要求 3批批变更后样品、变更后样品、6个月个月加速及长期留样考加速及长期留样考察。察。 对明显的变化对明显的变化趋势趋势进行分析和研究进行分析和研究资料体现：资料体现： 变更前后三批样品加速和常温稳定性变更前后三批样品加速和常温稳定性对比对比 变更前后数据变化趋势变更前后

22、数据变化趋势一致一致说明说明BE评估 类类变更变更应进行应进行BE研究研究申请免申请免BE，提供翔实依据，提供翔实依据无法进行无法进行BE，可考虑进行临床验证，可考虑进行临床验证举例：举例： 缓控释缓控释制剂制粒工序变更（包括地点）制剂制粒工序变更（包括地点）关键工艺关键工艺剂型剂型/药物临床特性药物临床特性BE研究研究 变更水溶性薄膜衣的包衣材料变更水溶性薄膜衣的包衣材料类变更类变更 ：主成分高溶：主成分高溶解性、全面溶出对比后可解性、全面溶出对比后可免免BE四、注射剂处方工艺变更的技术要求四、注射剂处方工艺变更的技术要求变更情况变更情况 处方处方变更变更 灭菌工艺以外的生产灭菌工艺以外的生

23、产工艺工艺变更变更 灭菌灭菌工艺变更工艺变更 关联变更关联变更处方变更处方变更 技术要求技术要求 1、说明变更的具体情况，阐述变更的、说明变更的具体情况，阐述变更的依据依据 2、进行详细的、进行详细的处方筛选处方筛选研究和必要的工艺研研究和必要的工艺研究，确定变更后的处方工艺究，确定变更后的处方工艺原料药、辅料、有关物质等原料药、辅料、有关物质等 3、对变更后样品进行、对变更后样品进行质量研究质量研究（包括必要的（包括必要的方法学验证），变更后样品质量不低于原研产方法学验证），变更后样品质量不低于原研产品品 4、对变更后样品进行、对变更后样品进行稳定性研究稳定性研究，确定有效，确定有效期和贮藏

24、条件、内包材期和贮藏条件、内包材 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验、进行必要的局部安全性试验和临床试验灭菌工艺以外的生产工艺变更灭菌工艺以外的生产工艺变更技术要求技术要求 1、说明变更的具体情况，阐述变更的、说明变更的具体情况，阐述变更的依据依据 2、进行详细的、进行详细的工艺研究工艺研究和和工艺验证工艺验证，确定变更，确定变更后的生产工艺后的生产工艺全面全面/局部工艺研究与验证、关键工艺步骤局部工艺研究与验证、关键工艺步骤和关键工艺参数、中间体质量控制和关键工艺参数、中间体质量控制 3、对变更后样品进行、对变更后样品进行质量研究质量研究（包括必要的方法（包括必要的方法学验证），变更后样

25、品质量不低于原研产品学验证），变更后样品质量不低于原研产品 4、对变更后样品进行、对变更后样品进行稳定性研究稳定性研究，确定有效期和，确定有效期和贮藏条件、内包材贮藏条件、内包材 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验、进行必要的局部安全性试验和临床试验灭菌工艺的变更灭菌工艺的变更 技术要求技术要求1、灭菌工艺、灭菌工艺筛选研究筛选研究 原料药的稳定性原料药的稳定性 不同灭菌工艺的比较研究不同灭菌工艺的比较研究 处方包材等对变更后灭菌工艺的适应性处方包材等对变更后灭菌工艺的适应性 同品种的灭菌工艺情况同品种的灭菌工艺情况 灭菌工艺的变更灭菌工艺的变更 技术要求技术要求 2、明确灭菌工艺参数和过

26、程控制参数、明确灭菌工艺参数和过程控制参数 终端灭菌：终端灭菌：灭菌温度、时间、灭菌温度、时间、F0值、微生物负荷、溶液配制结束后灭菌开始可以值、微生物负荷、溶液配制结束后灭菌开始可以放置时间放置时间 无菌生产：无菌生产：除菌过滤系统的基本信息（供应商、过滤器种类和型号、材质和孔径、除菌过滤系统的基本信息（供应商、过滤器种类和型号、材质和孔径、过滤面积等）过滤面积等）除菌过滤步骤的具体工艺参数：过滤压力、速度、温度、时间等除菌过滤步骤的具体工艺参数：过滤压力、速度、温度、时间等过滤系统使用期限：过滤批次或过滤体积等过滤系统使用期限：过滤批次或过滤体积等溶液配制结束至过滤开始、过滤开始至灌封结束

27、药液放置时间溶液配制结束至过滤开始、过滤开始至灌封结束药液放置时间过滤前微生物负荷的控制过滤前微生物负荷的控制过滤前后滤膜完整性测试过滤前后滤膜完整性测试灭菌工艺验证灭菌工艺验证技术要求技术要求1、终端灭菌：、终端灭菌： 灭菌前微生物负荷的控制：灭菌前微生物负荷的控制：污染菌数量及耐热性污染菌数量及耐热性 热分布热分布试验与试验与热穿透热穿透试验：试验：探头分布情况、装载方式和所用样品信息、温度、探头分布情况、装载方式和所用样品信息、温度、冷点、冷点、F0值等值等 微生物挑战试验：微生物挑战试验：生物指示剂的来源、种类、规格（生物指示剂的来源、种类、规格（D值与菌数量）、值与菌数量）、检验结果

28、、所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要检验结果、所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战的挑战过度杀灭法过度杀灭法残存概率法残存概率法灭菌工艺验证灭菌工艺验证技术要求技术要求2、无菌生产：、无菌生产： 培养基模拟罐装试验培养基模拟罐装试验 ：试验时间、批次、培养基种类、灌装数量、灌装工艺参试验时间、批次、培养基种类、灌装数量、灌装工艺参数、检验结果等数、检验结果等 过滤系统验证：过滤系统验证：过滤前后的滤膜完整性测试：检测方法、检测结果过滤前后的滤膜完整性测试：检测方法、检测结果微生物截留试验：挑战微生物微生物截留试验：挑战微生物情况情况、过滤的具体、过滤的具体操作操作、截留过滤器、检验结果截留

29、过滤器、检验结果相容性研究：相容性研究：普通溶液型注射液普通溶液型注射液提供滤器供应商的滤器相容性研提供滤器供应商的滤器相容性研究资料究资料特殊的注射液特殊的注射液单独进行药液与滤器的相容性研究单独进行药液与滤器的相容性研究过滤除菌工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺无菌分装工艺五、包材变更的技术要求五、包材变更的技术要求不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途径的不同给药途径的剂型的风险程度剂型的风险程度制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性高高中中低低最高最高吸入气雾剂及喷雾剂吸入气雾剂及喷雾剂注射液注射液和注射用混悬液和注射用混悬液无菌粉

30、针剂及无菌粉针剂及注注射用粉针射用粉针吸入粉雾剂吸入粉雾剂高高眼用溶液及混悬液，眼用溶液及混悬液，鼻吸入气雾剂及喷雾剂鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂透皮软膏及贴剂低低局部用溶液及混悬液局部用溶液及混悬液局部及舌下用气雾剂局部及舌下用气雾剂口服溶液及混悬液口服溶液及混悬液局部用粉剂局部用粉剂口服口服粉剂粉剂口服口服片剂片剂胶囊胶囊等固体等固体制制剂剂重点关注重点关注包材变更研究的总体思路包材变更研究的总体思路围绕变更围绕变更目的目的证明变更的包装是证明变更的包装是合理合理的的1、对产品质量和稳定性的作用：有益或至少不低于、对产品质量和稳定性的作用：有益或至少不低于2、良好的相容性：未发生由包材引入的安全性风险、良好的相容性：未发生由包材引入的安全性风险3、无菌保证水平：未降低无菌药品本身应达到的、无菌保证水平：未降低无菌药品本身应达到的4、包材、包材/容器注册证：符合药用要求容器注册证：符合药用要求包装变更研究过程包装变更研究过程1、对产品、对产品质量质量和和稳