有机溶剂残研究

1、有机溶剂残留研究有机溶剂残留研究 引言一引言一 “ “生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个人和每种活着的生物都有责任去促进别人和相应生物的生人和每种活着的生物都有责任去促进别人和相应生物的生存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或衰退，无异略强于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死衰退，无异略强于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死不活的状态，它所表现的品质不及它实际具有的一半潜能。不活的状态，它所表现的品质不及它实际具有的一半潜能。它对自然界和他人的感知是贫乏的，它无法明白其生存要它对

2、自然界和他人的感知是贫乏的，它无法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。这个时候，它已经丧了依靠同他人的合作和相互的依存。这个时候，它已经丧了它的生存使命。它的生存使命。” 罗恩罗恩. .哈伯特（美）哈伯特（美） 引言二引言二“人不是一个岛屿，而是人类整体的一份；每个人都是大人不是一个岛屿，而是人类整体的一份；每个人都是大陆的一小块，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一块陆的一小块，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一块泥土，整个欧洲大陆都会受损；一个海峡也同样受损；您泥土，整个欧洲大陆都会受损；一个海峡也同样受损；您的朋友的庄园也会因此而受损。任何人的死亡都在消伤我的朋友的庄园也会因此而

3、受损。任何人的死亡都在消伤我自身，因为我包容于人类之中。因此决不要派人打听丧钟自身，因为我包容于人类之中。因此决不要派人打听丧钟为谁而鸣，它为汝而鸣。为谁而鸣，它为汝而鸣。”英国诗人约翰英国诗人约翰. .多恩（多恩（1572-16311572-1631） 目录目录一、基本情况一、基本情况二、国内外主要相关指导原则二、国内外主要相关指导原则三、有机溶剂的分类三、有机溶剂的分类四、药物中有机溶剂的引入四、药物中有机溶剂的引入五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则六、质量标准的制订和修订六、质量标准的制订和修订七、检测方法的建立及方法学验证常见问题七、检测方法的

4、建立及方法学验证常见问题分析分析八、需要关注的问题八、需要关注的问题一、基本情况一、基本情况 定义定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。全去除的有机溶剂。 研究的性质研究的性质：杂质研究的范畴：杂质研究的范畴 研究的发展研究的发展： 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。具体。

5、随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。二、国内外主要相关指导原则二、国内外主要相关指导原则 ICH Q3c 杂质杂质：残留溶剂的指导原则：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances

6、化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则指导原则指导原则制定依据制定依据 在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽；在制剂制备过程中产生或使物，在工艺中不能完全除尽；在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）制定法目的制定法目的 药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量 建议使用低毒溶剂建议使用低毒溶

7、剂 提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平指导原则范围指导原则范围 原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。进行检查。 选择性地测定制剂中的残留溶剂选择性地测定制剂中的残留溶剂 从制剂各成分的残留溶剂水平累计从制剂各成分的残留溶剂水平累计 1 1：高于建议水平的应测定：高于建议水平的应测定 2 2：低于建议水平的可不测定：低于建议水平的可不测定 使用第一、二类有机溶剂应测定使用第一、二类有机溶剂应测定三、有机溶剂的分类三、有机溶剂的分类类别类别

8、毒性毒性PDE第一类溶剂第一类溶剂应避免的溶剂应避免的溶剂人体致癌物、疑为人体致人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物癌物或环境危害物0.10.1以下以下(1,1,1)(1,1,1)三氯乙三氯乙烷除外烷除外第二类溶剂第二类溶剂应限制的溶剂应限制的溶剂有非遗传致癌毒性或其他有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性的可逆毒性0.5-50第三类溶剂第三类溶剂低毒性溶剂低毒性溶剂对人体低毒对人体低毒以上以上第四类溶剂第四类溶剂没有足够毒性资料没有足够毒性资料分类依据及概念分类依据及概念分类依据分类依据：允许日暴露量（：允许日暴露量（permitted daily e

9、xposure ,PDEpermitted daily exposure ,PDE）PDEPDE定义定义：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为为mg/mg/天天PDEPDE计算公式计算公式 NOEL NOEL体重调整体重调整 PDE PDE F1 F1F2F2F3F3F4F4F5F5LOELLOEL：可观察到的最低反应水平：可观察到的最低反应水平NOELNOEL：无可观察到最高反应水平：无可观察到最高反应水平F1F1：为考虑种类之间差异的系数：为考虑种类之间差异的系数F2F2：系数一般为：系数一般为1010

10、F3F3：为考虑急性毒性研究的可变系数：为考虑急性毒性研究的可变系数F4F4：为用于产生严重毒性情况的系数：为用于产生严重毒性情况的系数F5F5：为可变系数：为可变系数表表 药物制剂中含第一类溶剂的限度药物制剂中含第一类溶剂的限度溶剂溶剂 浓度限度浓度限度(ppm)(ppm) 备注备注苯苯 2 2 致癌物致癌物四氯化碳四氯化碳 4 4 毒性及环境公害毒性及环境公害1.21.2二氯乙烷二氯乙烷 5 5 毒性毒性1.11.1二氯乙烷二氯乙烷 8 8 毒性毒性1.1.1-1.1.1-三氯乙烷三氯乙烷 1500 1500 环境公害环境公害第二类溶剂第二类溶剂在药品中应在药品中应限制，限制，PDE约约0

11、.1mg/天，天，浓度限度约浓度限度约10ppm 表表2 2 药品中应限制的第二类溶剂药品中应限制的第二类溶剂 溶剂溶剂 PDE(mg/ PDE(mg/天天) ) 浓度限度浓度限度(ppm)(ppm)乙腈乙腈 4.1 410 4.1 410氯苯氯苯 3.6 360 3.6 360氯仿氯仿 0.6 60 0.6 60环氧乙烷环氧乙烷 38.8 3880 38.8 38801,2-1,2-二氯乙烯二氯乙烯 18.7 1870 18.7 1870二氯甲烷二氯甲烷 6.0 600 6.0 6001.2-1.2-二甲亚砜二甲亚砜 1.0 100 1.0 100N.N-N.N-二甲乙酰胺二甲乙酰胺 10.

12、9 1090 10.9 1090N.N-N.N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 8.8 880 8.8 8801.4-1.4-二恶烷二恶烷 3.8 380 3.8 3802-2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160 1.6 160乙二醇乙二醇 3.1 310 3.1 310甲酰胺甲酰胺 2.2 220 2.2 220正己烷正己烷 2.9 290 2.9 290甲醇甲醇 30.0 3000 30.0 30002-2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 50 0.5 50甲基丁酮甲基丁酮 0.5 50 0.5 50甲基环己烷甲基环己烷 11.8 1180 11.8 1180N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 4

13、8.4 4840 48.4 4840硝基甲烷硝基甲烷 0.5 50 0.5 50吡啶吡啶 2.0 200 2.0 200四氢噻吩砜四氢噻吩砜 1.6 160 1.6 160四氯化萘四氯化萘 1.0 100 1.0 1001.1.2-1.1.2-三氯乙烯三氯乙烯 0.8 80 0.8 80二甲苯二甲苯 21.7 2170 21.7 2170表表3 3 第三类低毒性溶剂第三类低毒性溶剂( (在在GMPGMP或其他质量要求中有限制要求）或其他质量要求中有限制要求） 醋酸醋酸 乙醇乙醇 甲乙酮甲乙酮 丙酮丙酮 醋酸乙酯醋酸乙酯 甲基异丁酮甲基异丁酮 苯甲醚苯甲醚 乙醚乙醚 2- 2-甲基甲基-1-1-

14、丙醇丙醇 1- 1-丁醇丁醇 甲酸乙酯甲酸乙酯 戊烷戊烷 2- 2-丁醇丁醇 甲酸甲酸 正丙醇正丙醇 醋酸丁酯醋酸丁酯 正庚烷正庚烷 正戊醇正戊醇 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚 醋酸异丁酯醋酸异丁酯 2- 2-丙醇丙醇 异丙基苯异丙基苯 醋酸甲酯醋酸甲酯 醋酸丙酯醋酸丙酯 二甲亚砜二甲亚砜 3- 3-甲基甲基-1-1-丁醇丁醇 四氢呋喃四氢呋喃表表4 4 无毒理学数据的其他溶剂（无无毒理学数据的其他溶剂（无PDEPDE值）值） 1.1-1.1-二乙氧基丙烷二乙氧基丙烷 甲基异丙基甲基异丙基 1.1- 1.1-二甲基甲烷二甲基甲烷 甲基四氢呋喃甲基四氢呋喃 2.2- 2.2-二甲丙烷二甲丙烷 石油醚

15、石油醚 异辛烷异辛烷 三氯乙酸三氯乙酸 异丙醚异丙醚 三氟乙酸三氟乙酸四、药物中有机溶剂的引入四、药物中有机溶剂的引入 研究对象研究对象：原料药：原料药/ /辅料、制剂辅料、制剂 原料药原料药/ /辅料辅料：合成过程中引入：合成过程中引入 包括包括： 作为合成原料或反应溶剂引入作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂制剂 各种成份（原料药、辅料）带入各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入制剂制备过程中引入 第一类溶剂第一类溶剂原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用当合

16、成路线涉当合成路线涉及此类溶剂时及此类溶剂时合成化学发展水平合成化学发展水平判断使用判断使用是否合理是否合理合理合理不合理不合理严格控制残留量严格控制残留量替代研究替代研究临床研究前临床研究前临床研究期间临床研究期间产品上市后产品上市后五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 意义和目的意义和目的 保障临床用药安全，控制产品质量保障临床用药安全，控制产品质量 与其他方面研究工作密不可分与其他方面研究工作密不可分 进一步验证工艺控制的合理性进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持为确定合理可行的质量标准提供数据支持 思考的出发点思考的出

17、发点 有机溶剂的毒性有机溶剂的毒性 产品的合成工艺产品的合成工艺EMEA研究的原则研究的原则 第一类溶剂第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需符合符合ICHICH相关规定。相关规定。 残留量控制方法：随引入情况不同而不同残留量控制方法：随引入情况不同而不同 直接控制终端产品直接控制终端产品 控制中间体控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质控制引入第一类溶剂的物质 第二类溶剂第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中间：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，

18、结果需符合体进行控制，结果需符合ICHICH相关规定相关规定 当当6 6批试生产规模或者批试生产规模或者3 3批生产规模的中间体检测结果批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于显示残留量低于ICHICH规定限度的十分之一时，可不对终规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。产品进行控制。操作要点操作要点第一类溶剂第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检：无论任何步骤使用，均需进行检第二类溶剂第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检：无论任何步骤使用，均需进行检第三类溶剂第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进行研究。行研究。第四类溶剂第四类溶剂

19、若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用 注意中间体的处理，尽量除尽注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测方法进行检测和控制方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。无法归属，可以控制挥发性杂质总量。六、质量标准的制订和修订六、质量标准的制订和修订残留量表示方法残留量表示方法：浓度限度：浓度限度计算公式计算公式：浓度限度（：浓度限度（% %）PDE/(1000PDE/(1

20、000剂量剂量) ) 100%100% 其中：其中：PDEPDE：mg/mg/天天剂量剂量：一般为：一般为10g/10g/天天 PDEPDE、浓度限度的比较、浓度限度的比较 PDEPDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合影响。影响。浓度限度浓度限度：以：以PDEPDE为基础，并采用比较大的每是给药量计算，为基础，并采用比较大的每是给药量计算，给出了一个比较大的安全系数。给出了一个比较大的安全系数。 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且只要日摄入总目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且只要日摄入总量不超过量不超过10g10g，就无需进一

21、步计算。，就无需进一步计算。质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订实验室规模生产实验室规模生产工艺工艺中试、工业化生产中试、工业化生产规模工艺规模工艺临床前研究临床前研究临床用质量标准临床用质量标准临床期间研究临床期间研究试行标准试行标准正式标准正式标准工艺放大工艺放大修订修订修订修订样品样品样品样品制订制订制订制订质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订 第一类溶剂第一类溶剂：均需订入标准（：均需订入标准（1 1，1 1，1 1三氯乙烷可参照三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）第二类溶剂要求） 由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品

22、上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。研究结果的不断进行修订。 第二类溶剂第二类溶剂： 临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。 研究结果提示：研究结果提示： 无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。结果进一步修订。 有残留：订入质量标准有残留：订入质量标准质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订 第三类溶剂第三类溶剂： 临床用质量标准：根据临床研究结果，至临床用质量标准：根据临床研究结果，至少需将有残留的溶剂订入标准少需将

23、有残留的溶剂订入标准 试行试行/ /正式标准：根据多批中试和工业化生正式标准：根据多批中试和工业化生产规模研究结果，在临床用质量标准基础产规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善、修订后形成。上进一步完善、修订后形成。质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订 一般采用一般采用ICHICH中的限度，其他特殊因素也一中的限度，其他特殊因素也一并考虑：并考虑： PDEPDE值是以成人体重值是以成人体重50kg50kg计算得到的，对于计算得到的，对于体重不足体重不足50kg50kg的患者，如衰弱的患者、的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体

24、情况，必要时需调整。情况，必要时需调整。质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订 浓度限度是以每日剂量为浓度限度是以每日剂量为10mg10mg进行计算的，进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整可依据具体情况，必要时需调整 综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。七、检测方法的建立及方法学验证七、检测方法的建立及方法学验证 BPBP 药物：水溶性药物药物：水溶性药物 溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧溶剂：二氯甲烷

25、、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶六环、吡啶 方法：顶空进样方法：顶空进样GCGC法（顶空处理条件、气法（顶空处理条件、气相检测条件）相检测条件） 供试品溶液：采用水为溶剂供试品溶液：采用水为溶剂 对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。水稀释。检测方法的建立检测方法的建立 常用检测方法：常用检测方法：GCGC法法 特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少品用量较少 检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采性质，通过方法学研究确定，建议尽量采用同样

26、的检测条件控制尽量多种类的有机用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。溶剂。检测方法的建立检测方法的建立 进样方法：进样方法： 溶液直接进样：沸点高的溶剂溶液直接进样：沸点高的溶剂 顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定 配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。 供试品溶液：供试品溶液： 溶液直接进样法：水或其他合适溶液直接进样法：水或其他合适 顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用物，采用N N，N N二甲基甲酰按或二甲基甲砜二甲基甲酰按或二甲基甲砜 对照品溶液：与供

27、试品溶液相同对照品溶液：与供试品溶液相同方法学验证方法学验证 方法学验证方法学验证专属性检测限定量限专属性检测限定量限线性准确度耐用性线性准确度耐用性 以上为一情况，需根据品种具体的有机溶以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。学研究。方法学验证方法学验证 专属性专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量确测出待检溶剂残留量 检测限检测限：考察能否将

28、残留的少量或微量的有机溶剂检出：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出 定量性定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出出 线性线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。接成正比关系。 准确度准确度：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。 耐用性耐用性：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。是否仍准确可靠。常见问题分析常见问题分析 溶剂使用方面溶剂使用方面 突出问题

29、：不合理的使用了第一类溶剂突出问题：不合理的使用了第一类溶剂 实例实例1 1：某精神神经药物采用四氯化碳作为：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类中间体的重结晶溶剂一酯类中间体的重结晶溶剂 对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。精制溶剂。常见问题分析常见问题分析 实例实例2 2：某药物早期有有关合成有文献采用：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。药物早研发者仍采用苯。 对策：重新评价苯使用

30、的合理性，跟踪新对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂需使用替代溶剂常见问题分析常见问题分析 质量研究方面质量研究方面 突出问题：不进行研究、研究不全面突出问题：不进行研究、研究不全面 实例实例1 1：某已有国家标准药物，合成过程中使：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、用了甲苯、DMPDMP，但未进行残留量检测，但未进行残留量检测 原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行研究研究 对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进

31、行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准常见问题分析常见问题分析 实例实例2 2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。进行残留检测。 原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测留量检测 对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，并任何步骤使用，均需进行残留量检测，并订入质量

32、标准订入质量标准常见问题分析常见问题分析 实例实例3 3：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制得，使用了第二类溶剂得，使用了第二类溶剂DMFDMF、乙腈、氯仿、检测了、乙腈、氯仿、检测了氯仿残留量，未检测氯仿残留量，未检测DMFDMF，乙腈残留量，乙腈残留量 原因：氯仿收载于原因：氯仿收载于CPCP附录附录在在F F中，中，DMFDMF、乙腈未、乙腈未收载，氯仿在合成后段使用，收载，氯仿在合成后段使用，DMFDMF、乙腈在合成前、乙腈在合成前段使用段使用 对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程

33、中使用的全部第二类溶剂进行残需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测留量检测常见问题分析常见问题分析 实例实例4 4：某药物用丙酮重结晶精制，未检测：某药物用丙酮重结晶精制，未检测丙酮残留量丙酮残留量 原因：丙酮为第三类溶剂原因：丙酮为第三类溶剂 对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使用，残留可能性相对比较大，尽管第三类用，残留可能性相对比较大，尽管第三类溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体有一定的危害，需要对残留可能比较大的有一定的危害，需要对残留可能比较大的精制用溶剂进行检测。精制用溶剂进行检测。常见问题分析常

34、见问题分析 质量标准方面质量标准方面 突出问题：突出问题： 不重视对数据的积累不重视对数据的积累 不重视对中试规模、大生产规模产品的研不重视对中试规模、大生产规模产品的研究究 不重视质量标准的修订不重视质量标准的修订常见问题分析常见问题分析 实例实例1 1：某药物在合成过程中使用了乙腈、：某药物在合成过程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检测结果均无残留，正式标准中未收载此项测结果均无残留，正式标准中未收载此项检查。检查。 原因：误将质量标准看作三批样品研究结原因：误将质量标准看作三批样品研究结果的汇总果的汇总 对策：以上仅完成了质量研究的一部

35、分，对策：以上仅完成了质量研究的一部分，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，继续修订、完善质量标准继续修订、完善质量标准常见问题分析常见问题分析 实例实例2 2：某药物合成时使用了：某药物合成时使用了DMFDMF、氯仿、甲醇、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留量检查量检查 原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质量标准量标准 对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的溶剂残留量情况，