儿童嗜血细胞综合征

1、儿童噬血细胞综合征儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗的诊断与治疗 浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院张晨美张晨美概述：n病名多样病名多样n婴幼儿和儿童最多见婴幼儿和儿童最多见n临床表现多样，但缺乏特异性临床表现多样，但缺乏特异性n实验室检查：实验室检查： a. a.多项指标异常多项指标异常 b. b.高细胞因子血症（细胞因子风暴高细胞因子血症（细胞因子风暴- -cytokine storm ） c. c.组织细胞噬血现象组织细胞噬血现象n造成上述现象的原因是什么？造成上述现象的原因是什么？n如何治疗？如何治疗？n1979 1979 年首先由年首先由 Risdall Risdall

2、 等报告等报告（国际）组织细胞协会两度制定诊断指南（国际）组织细胞协会两度制定诊断指南（分别为称为（分别为称为HLH-94procotol HLH-94procotol 和和 HLH-04procotol HLH-04procotol） 病名多样噬血细胞综合征噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome( hemophagocytic syndrome，HPS )HPS )噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH )(hemophagocytic lymphohistiocyto

3、sis, HLH )，噬血细胞性网状细胞增生症噬血细胞性网状细胞增生症( hemophagocytic( hemophagocyticreticulosis, HPRreticulosis, HPR） 是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。n病程：病程：7 7天天5 5年年, , 平均存活时间为平均存活时间为4 4周周 噬血细胞综合征的分类n 原发性原发性 ( (家族性家族性):): 已知基因缺陷：已知基因缺陷： 穿孔素穿孔素( (perfrinpe

4、rfrin) )基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 未知基因缺陷：未知基因缺陷： 免疫缺陷免疫缺陷 Chediak-Higashi syndromeChediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征）白细胞颗粒异常综合征） Griscelli syndromeGriscelli syndrome ( (部分白化伴有多种免疫异常部分白化伴有多种免疫异常) ) X-linked prliferative Syndrme , XLP X-linked prliferative Syndrme , X

5、LP （X-X-连锁淋巴增殖综合征）连锁淋巴增殖综合征） 噬血细胞综合征的分类n继发性（获得性）：继发性（获得性）： 外源性因素（病原微生物、毒素）外源性因素（病原微生物、毒素） （感染相关性噬血细胞综合症，（感染相关性噬血细胞综合症，IAHSIAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，（病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)VAHS) 内源性因素（组织损害、代谢产物）内源性因素（组织损害、代谢产物） （儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，）儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，） （肿瘤相关性噬血细胞综合征（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHSMAHS ） 发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷n 由于基因缺陷，

6、由于基因缺陷，NKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞数量与功能受到细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能碍，不能“杀死杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolleduncontrolled inflammatory process inflammatory process）；）；n 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用和吞噬作用“泛化泛化”，导致持续性的全血

7、细胞减少、感，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。染、出血和多脏器功能障碍。发病机制n穿孔素（穿孔素（ Perforin ）蛋）蛋白基因表达缺失白基因表达缺失nNK、NKT细胞功能的减细胞功能的减低和缺失（细胞毒颗粒释低和缺失（细胞毒颗粒释放功能紊乱）放功能紊乱）NK细胞细胞发病机制：基因检测基因检测n 穿孔素基因缺陷（穿孔素基因缺陷（20-40%20-40%） 源自人源自人NKNK细胞细胞,NKT,NKT细胞细胞 孔形成蛋白孔形成蛋白- -即称之为即称之为“穿孔蛋白穿孔蛋白” ” （Perforin） FHLFHL1 1: 9q21.3-22: 9q21.3-22 FHL

8、 FHL2 2: 10q21-22: 10q21-22n MUNC 13-4 MUNC 13-4基因突变基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（granzymesgranzymes）等有关等有关17q2517q25穿孔素穿孔素 (Perforin) 的作用机制的作用机制发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞靶细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞穿孔素穿孔素“打孔打孔”介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）细胞膜损伤细胞凋亡或坏死调亡或坏死发病机制 噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图持续性持续性的感染的感染不溶解不溶解不溶解不溶解持续

9、性的激活持续性的激活和增值和增值持续性激活持续性激活弥散弥散器官的侵潤器官的侵潤 遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤肿瘤细胞细胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（细胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等） 组织损伤组织损伤 发病机制发病机制n “ 细胞因子风暴

10、 ”- “导致所有临床表现的主因导致所有临床表现的主因” 干扰素干扰素- -（IFNIFN- - ） 白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18 -18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- - ( TFN- ( TFN-) ) 这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞，又进一步细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤进一步造成杀伤 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷；受感染的细细胞功能缺陷；受感染的

11、细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。损害，产生一系列临床症状。 临床表现n 主要临床表现主要临床表现 持续性发热持续性发热 肝脾肿大肝脾肿大n 次要临床表现次要临床表现 淋巴结肿大淋巴结肿大 黄疸黄疸 神经系统表现（包括影象、神经系统表现（包括影象、CSFCSF改变）改变）实验室检查n 全血细胞减少全血细胞减少n 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原n 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 ( (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLt)PLt) 注：输

12、血、外科术后亦可见吞噬注：输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象 NoImage诊断HPSHPS诊断指南（诊断指南（HLH-2004HLH-2004）符合下列符合下列2 2项中项中1 1项者即可诊断项者即可诊断: : 1. 分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HPSHPS 2. 2. 符合下列符合下列8 8项中项中5 5项者以上者项者以上者 初诊标准初诊标准: : 1. 1.发热，持续时间发热，持续时间77天，最高体温天，最高体温 38.538.5o oC C 2 2.脾大，（肋下脾大，（肋下3cm3cm） 临床标准临床标准实验室标准：实验室标准： 3.3.血细胞减少血细胞减少: : （

13、外周血可有（外周血可有2 2系或系或3 3系受累）系受累） a. Hba. Hb90g/L90g/L（新生儿（新生儿 10g 10g） b. b. 血小板血小板 10010010109 9/L/L， c. c. 中性粒细胞中性粒细胞1.01.010109 9/L)/L)4.4.高甘油三脂血症和高甘油三脂血症和/ /或低纤维蛋白血症或低纤维蛋白血症: : a. a. 甘油三脂（空腹）甘油三脂（空腹）3.0mmol/L3.0mmol/L（ 265mg/ml 265mg/ml） b. b. 纤维蛋白原纤维蛋白原1.5g/L1.5g/L 5. 5.组织噬血细胞组织噬血细胞( (骨髓、脾脏和淋巴结）骨髓

14、、脾脏和淋巴结）, ,无恶性病证据无恶性病证据新诊断标准：新诊断标准：NKNK细胞活性降低或完全缺如细胞活性降低或完全缺如血清铁蛋白血清铁蛋白500g/L500g/L可溶性可溶性CDCD2525（sIL-sIL-2 2受体）受体）2400U/ml2400U/ml注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素和和Munc13-4基因突变和父母近亲婚配基因突变和父母近亲婚配鉴别诊断n家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史n年龄：年龄：288岁，多为继发岁，多为继发n诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病

15、毒）诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒） 肿瘤、免疫紊乱等肿瘤、免疫紊乱等nNKNK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段性细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段性摘自：国内2002年以来部分核心期刊n 时间：时间：9595年年-2005-2005年年n共共194194例例 男男116116例，女例，女7878例，男：女例，男：女=1.49=1.49n1 1月月- 4- 4岁：岁：146146例（例（75.2%75.2%），）， 5 5岁岁-78-78岁：岁：4848例（例（24.8%24.8%）n首发症状：发热首发症状：发热189189例（例（97.4%97.4%）

16、，）， 肝脏肿大肝脏肿大146146例（例（75.2%75.2%），）， 脾脏肿大脾脏肿大135135例（例（69.6%69.6%） 淋巴结肿大淋巴结肿大9090例（例（46.3%46.3%）n全血细胞减少：全血细胞减少：136136例（例（70.1%70.1%）n肝功能异常肝功能异常: 146: 146例（例（75.3%75.3%）n骨髓涂片：骨髓涂片：100%100%吞噬各种血细胞现象吞噬各种血细胞现象治疗 原则：原则：n确诊后应立即治疗确诊后应立即治疗n化疗仍是目前最多选用的方法化疗仍是目前最多选用的方法nBMTBMT是治疗家族性是治疗家族性HPSHPS的唯一方法的唯一方法 （化疗缓解后

17、）（化疗缓解后）n部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复治疗治疗HLH-2004HLH-2004方案：方案：早期治疗：早期治疗： 地塞米松（地塞米松（DexDex）：每日）：每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周减半量，周减半量， 第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后间歇疗法。周后间歇疗法。 足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周， 以后每以后每2 2周一次，共周一次，共6 6周。周。 环孢菌素环孢菌素A A：每日：每日4

18、46mg/kg6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）鞘内注射：第）鞘内注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。维持治疗：维持治疗： 足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。 地塞米松（地塞米松（DexDex）：）： 每日每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周用周用3 3天，共一年。天，共一年。新制剂nInfliximab (抗抗IFN-IFN-抗体抗体) )，10 mg/kg,每周一次每周一次n抗抗CD25抗

19、体（抗体（daclizumab），即抗），即抗IL-2 受体单抗受体单抗nAnakinra （IL-1受体抑制剂受体抑制剂）治疗儿童类风湿合并治疗儿童类风湿合并MAS, ,疗效显著疗效显著n其他：抗干扰素其他：抗干扰素抗体抗体 抗抗IL-6抗体抗体 抗抗IL-18抗体抗体预后n 威胁生命：威胁生命： 持续性高热持续性高热 进行性全血细胞减少进行性全血细胞减少 DIC DIC MOF MOFn 治疗的关键：治疗的关键： 淋巴细胞的活性淋巴细胞的活性 吞噬细胞的活性吞噬细胞的活性预后n未经治疗的未经治疗的FHPS，预后差；，预后差； 化疗后，家族性预后大大改观；化疗后，家族性预后大大改观； 但是，但是，BMT是本病治愈的唯一的方法是本病治愈的唯一的方法n感染相关性：感染相关性： 3岁预后差岁预后差 160mg/LCRP160mg/Ln诊断鉴别诊断和治疗？诊断鉴别诊断和治疗？ 进一步检查结果进一步检查结果n生化：生化：SGPT 120 U/L,TBILI 108mmol/L, SGPT 120 U/L,TBIL