卵巢子宫内膜异位症(第二部分)

1、卵巢子宫内膜异位症（第二部分）第二节 病因和发病机制子宫内膜异位症作为一种组织、 形态上完全良性的病变， 却具有浸润、 远处转移、种植甚至恶变等恶性生物学行为。其病理生理学至今仍是一个 未最终解决的疑问，近年来在认识本疾病的研究方面取得很大的成就，使 人们对其演变过程有了进一步的了解。尤其是“在位内膜决定论”、“子宫内 膜干细胞决定论”的提出， 证实了人体内存在子宫内膜干细胞， 在局部微环 境变化下，内膜干细胞可在盆腔、卵巢、道格拉斯腔等处转化为内膜间质 细胞、内膜腺上皮细胞。目前较为公认的意见是用多因子的发病理论来解 释其发病机制。一、种植学说1921 年 Sampson 提出子宫内膜随经血

2、通过输卵管逆流种植的学说。 至今，经血逆流理论仍被大多数人所接受。该学说认为：妇女行经时，经 血从宫腔中倒流至输卵管，通过伞端进入盆腔，使得混杂在经血中的子宫 内膜碎片种植在盆腹腔脏器和腹膜表面，继续生长，并在卵巢激素的直接 作用下，发生周期性变化。种植学说经历了三个验证阶段：经血逆流确实 存在；子宫内膜细胞能够通过输卵管； 内膜细胞在种植部位必须能够存活。支持此学说的根据如下：1. 子宫内膜组织具有异位生长的能力，月经血中可以找到存活的子宫内膜细胞； Scott 等于 1953 年成功地将经血中的子宫内膜移植到狒狒腹 腔的实验，以及以后报道的将去势的猕猴的子宫颈异位在后穹窿内使经血 直接流入

3、盆腔，通过外源性性激素的支持，使种植的内膜得以存活，这些 报道都有力地支持了此学说。剖宫产术后瘢痕处的子宫内膜异位症，反映 了手术所致内膜异位生长。2. 宫腔操作、开腹手术、宫腔镜和腹腔镜手术中均发现把子宫内膜移 植到其他部位而引起异位症。这种内异症的特点是病变发生在切口部位， 绝大多数是腹壁切口，如经阴道手术，或行全宫切除，病变可出现在阴道 残端。段华等证实宫腔镜操作时子宫内膜可逆流到腹腔， 但内膜活性不佳， 所以正常女性较少发生内异症。负压是用不当的负压吸宫术也会造成经血 逆流。故医源性操作引起内异症要引起广大妇产科工作者的重视。3. 内膜异位病灶多分布在盆腔游离的部位，如子宫直肠陷窝、卵

4、巢窝 等地，卵巢因接近输卵管伞，也是容易种植的部位。4. 月经过多和生殖道梗阻的妇女子宫内膜异位症的发病率增高。但 Sampson 学说不能解释盆腔以外部位的子宫内膜异位症，也无法 解释为什么有的行经妇女又不发生子宫内膜异位症。二、血源淋巴性散播学说1952 年，由 Javert 提出认为子宫内膜组织可以像恶性肿瘤一样，通 过血性和淋巴向远处转移。不少学者在光镜检查时发现盆腔淋巴管、淋巴结和盆腔静脉中有子宫内膜组织，提出子宫内膜可通过淋巴和静脉向远处传播。临床上所见远离盆腔的器官，如肺、四肢皮肤、肌肉等部位发生内异症，可能就是内膜通过血行和淋巴播散的结果。此外，动物实验证明将内膜组织注射到动物

5、的静脉内，可以导致远处种植。但该学说无法说明子 宫内膜如何通过静脉和淋巴系统，而盆腔外内异症的发病率又极低。三、体腔上皮化生学说卵巢生发上皮、盆腔腹膜、直肠阴道隔等均是由胚胎期具有高度分化 潜能的体腔上皮分化而来。体腔上皮具有多向分化潜能，可向肠道黏膜、 膀胱黏膜、 腹膜和子宫内膜方向化生， Mayer 提出体腔上皮分化而来的组 织在受到持续性卵巢激素、反复经血回流及慢性炎症的反复刺激后，能被 激活转化为子宫内膜样组织，即可形成内异症。四、遗传学研究本病具有家族聚集性， 患者一级亲属的发病风险是无家族史者的 7 倍， 单卵双胎孪生姐妹发病率高达 75% 。流行病学调查发现子宫内膜异位症发 病有

6、以下特点：家族聚集性；患者一级亲属发病率显著高于人群发病 率；家族史阳性患者痛经严重程度显著高于家族阴性患者；家族中有 多个患者时患者疼痛症状的发作年龄趋于一致。这些发病特点符合多基因 遗传性疾病，推测自攻难关内膜异位症可能是一种多个基因位点致病作用 积累，在环境因素继发作用下产生疾病表现型的多因子遗传性疾病。体细 胞常见的染色体异常表现包括： 1p 、22q 、17q 序列丢失， 5p、6q 、7p、 9q 序列丢失， 6q、7q 、17q 序列插入等。异位内膜组织中染色体异常表 现有： 16 号染色体单倍体发生频率增高，单倍体核呈明显的克隆扩增， 11 号染色体 3 倍体、 17 号染色体

7、非整倍体等改变。孕激素受体基因位于 6 号染色体，肿瘤抑制基因和致癌基因位于 11 、16 、 17 号染色体，推测 染色体的异常导致了这些基因的表达异常，可能与子宫内膜异位症发生、 发展有关。子宫内膜异位症具有与卵巢癌相似的遗传特征。研究发现子宫内膜异 位灶可以恶变为子宫内膜样卵巢癌或浆液性卵巢癌，并在子宫内膜异位症 的微卫星分析中发现有卵巢癌候选基因，在染色体9P、11Q 和 22Q 存在高频杂合丢失。这些结果提示：肿瘤的抑癌基因失活和癌基因突变协同作 用，可能在 EMs 发展中起关键性作用。五、免疫调节学说越来越多的证据表明免疫调节异常在子宫内膜异位灶的发生、发展各 环节中起重要作用，表

8、现为免疫监视、免疫杀伤功能细胞如 NK 细胞、巨 噬细胞等细胞毒作用减弱而不能有效清除异位内膜，免疫活性细胞释放IL-6 、EGF、 FGF 等细胞因子促进异位内膜存活、增殖并导致局部纤维增 生、粘连，细胞粘附分子异常表现，协同参与异位内膜的移植、定位和黏 附等。该病的临床特点及自身抗体可能为寡克隆激活模式表明它具有自身 免疫性疾病的特征。1. 子宫内膜异位种植的免疫排斥异常机制尽管 90% 的妇女可发生经血逆流，但仅少数发生子宫内膜异位症。对内异症患者T 淋巴细胞及亚群的研究表明：患者外周血及腹腔液中抑制性T细胞（Ts）显著升高，而细胞毒性T细胞（Tc）显著降低，CD4/CD8比值降低，甚至

9、出现倒置。 内异症患者外周及腹腔液中 NK 细胞活性均有明显降低，且腹腔液中 NK 细胞活性较外周血下降更为明显。用患者的外周血或腹腔液对正常人的体 外 NK 细胞培养液中， NK 细胞的活性具有明显的抑制作用，并呈剂量依 赖关系。由此推测患者的外周血及腹腔液中存在某些 NK 细胞的抑制因子， 提示异位内膜病灶可逆转 NK 细胞的功能。许多研究表明内异症患者腹腔 液中巨噬细胞数量增多，活性增强，并分泌多种活性介质导致腹腔液微环 境改变，参与了子宫内膜异位灶的发病过程。其中单核细胞趋化蛋白 1 （ monocyte chemotactic protein-1, MCP-1 ）对巨噬细胞迁入腹腔及

10、 决定性作用。研究还发现内异症与SLE、黑色素瘤及某些 HLA抗原有关，患者的 IgG 及抗子宫内膜抗体明显增加， 表明其具有自身免疫性疾病的特 征。2. 异位子宫内膜粘附的免疫机制细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的粘附作用是多细胞生物的基本生物学现象。粘附作用是通过一系列位于细胞膜表明的细胞粘附分子( cell adhesion molecules, CAMs )，或称为 细胞粘附受体所介导。到目前为止已发现的 CAMs 有 50 种以上，分属于 免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙粘附素家族等。近年来 研究发现， 人类子宫内膜腺上皮及基底膜均有多种 CAMs 的表达，有些呈 周期性变

11、化，并与子宫内膜“着床窗”的开放同步。某些 CAMs 的异常表达 可能参与了子宫内膜组织异位粘附的过程，具体表现在：腹腔液中免疫 细胞选择性渗出可能与 CAMs 在不同类型细胞表达的差异， 以及细胞因子 对CAMS表达的不同调节作用有关； CAMS介导细胞的移动，对异位内 膜到达宫腔外部位的选择性定位具有促进作用； CAMS参与异位内膜细 胞与基质的附着，这是细胞存活、繁殖所必需的，主要由整合素家族的粘 附分子介导；CAMS参与细胞间的附着，主要由钙粘附素家族的CAMS以自身识别方式作用，保证异位内膜细胞的聚集。3. 异位子宫内膜增殖的免疫机制由于 NK 细胞活性下降，免疫监视机制未能成功地清

12、除异位子宫内膜，在粘附分子的诱导下内膜碎片定居于 腹腔。此时免疫系统调节作用进一步失控，由免疫监视、免疫清除转化为 免疫促进，表现为众多激活的免疫细胞分泌一些炎性介质、细胞因子及生 长因子， 促进异 位内 膜 进一 步增殖、生长 而加重 病 情。血管发 生 (angiogeneSiS )参与了子宫内膜异位症的发生机制， 认为逆流经血中的 子宫内膜之所以能成功地异位种植生长，与局部血管生长因子增多，导致 毛细血管新生有关。对盆腔内异病灶的形态学研究证实，异位的子宫内膜 基底部毛细血管的数量和面积均显著增多，新鲜的红色病灶较陈旧的褐色 病灶具有更丰富的毛细血管。由此可见，内异症患者腹腔巨噬细胞分泌

13、VEGF 能力增强，导致局部腹腔液中 VEGF 水平升高，促进了盆腔局部血 管生长增加，使异位的子宫内膜组织得以成功地种植和生长，表明 VEGF 在子宫内膜异位症的发病环节中起着重要的病理生理作用，这也是通过抑 制血管活性而治疗子宫内膜异位症提供了理论基础。4. 自身抗体在子宫内膜异位症发病过程中的意义越来越多的证据表明，子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病。在患 者的外周血和腹腔液中出现多种非器官特异性抗体， （如抗多核苷酸类、 抗组蛋白及抗磷脂、心脂类抗体等）及器官特异性抗体（如抗子宫内膜和 卵巢抗体等），尤其是抗子宫内膜抗体对内异症的发病及不孕均具有重要 作用。由此可见，子宫内膜异位症的免

14、疫发病机制可能为免疫抑制与免疫促 进失衡导致免疫失控所致。六、芳香化酶芳香化酶 P450 是雌激素生物合成的关键酶，在人体多种组织和细胞 中均有表达。对育龄妇女，卵巢是最重要的雌激素合成部位。长期以来，内异症被认为是雌激素依赖性疾病，近年来研究发现，正常子宫内膜和基层不表达芳香化酶，而在盆腔异位子宫内膜中却高度表达，表明除内分泌 机制外，雌激素在异位子宫内膜生长中起自分泌作用。有学者认为，子宫 内膜异位症患者宫腔内膜也表达芳香化酶 mRNA ，起水平较盆腔异位子宫 内膜为低，但正常妇女宫腔内膜未检测出芳香化酶的表达。这种差异可能 是内异症妇女自身遗传缺陷的一种表达。当芳香化酶阳性的内膜组织逆流

15、 入盆腔后，局部组织发生炎症反应，芳香化酶活性进一步加强，雌激素分 泌增加，刺激异位内膜生长。芳香化酶催化雄烯酮（A）或睾酮（T）转化为雌酮（E1 ），后者在颗粒细胞经I型 17伕羟甾脱氢酶（17 （3-HSD1 ）催 化转变为雌二醇（E2）。芳香化酶直接产物 E1的雌激素效应很低，必须转 化为活性更强的E2才能充分发挥雌激素作用。17伕HSD1催化E1向E2 转换，而17伕HSD2的作用相反。异位子宫内膜正常表达17 （3-HSD1，能将芳香化酶产物 E1转化为活性更强的 E2,但未能检测出17伕HSD2 的表达，因此相对于宫腔内膜，异位内膜处于高水平 E2 的环境中，促进 了异位子宫内膜的

16、生长。七、凋亡与子宫内膜异位症细胞凋亡是真核生物有核细胞死亡的一种方式，受高度调节的生理性 过程，以细胞凋亡方式自杀，对机体的自身稳定起了积极作用。若此环节 发生异常，则会出现细胞生理的异常而引起疾病。与凋亡有关的蛋白有：和 p53 ，其中最主要的是bcl-2,bcl-x,bax,faS, TNFR, PD-1, c-fox, myc bcl-2和fas。研究发现子宫内膜异位症异位内膜的自身凋亡总是低于在位 内膜，且与月经周期无关。八、子宫在位内膜决定论国内朗景和教授提出的在位内膜决定论，即不同人经血逆流或经血中的内膜碎片能否“异地”黏附、侵袭、生长，在位内膜是关键，在位内膜的 差异是根本差异

17、，是发生内异症的决定因素。在位内膜细胞组织形态和超 微结构的研究表明， 内异症患者子宫内膜功能活跃， 血管增生及侵袭性强， 易于迁徙和种植。免疫反应是继发的，是影响“内膜命运”或在“异地容受” 的附加因素。 该学说在国际上首次提出新的内异症病因假说即在位内 膜决定论，即内异症发病与否取决于患者在位内膜的特性，经血反流只是 实现这一由潜能到发病的桥梁。该学说对 Sampson 经血反流种植学说的 重大修正，更好地解释了大多数妇女有经血逆流但仅部分妇女患病的现象。 反流入腹腔的子宫内膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防线”，在异地生根、生 长以至发病的过程中，要经过黏附(attatchment )、侵袭(

18、aggression )、 和血管形成( angiogenesis )等 3 个关键的分子与病理步骤，称之为“ 3A 模式”。通过分子、基因、动物模型和蛋白质组学分析，找到了二者之间的 差异蛋白。九、子宫内膜干细胞决定论2002 年 Fertility and Sterility 有一篇文章题为” Was Sampson wrong? ”，作者回顾了大量文献说明异位内膜和在位内膜的性激素受体、 组织形态学、生化特性等方面都存在差异，故认为 Sampson 的经血逆流 学说无法得到循证医学的支持。子宫内膜是一种动态更新的组织，在妇女 的生育期，子宫内膜进行四百余次的再生、分化及剥脱，多项研究显示

19、： 干细胞与子宫内膜的再生密切相关，并由此提出 EMs 可能是一种干细胞 疾病。1.子宫内膜干细胞存在依据干细胞是稀少的未分化细胞，具有自我更新及高度扩增的潜能，并能 分化成至少 1 种高度分化的细胞类型。 1978 年， Schofield 提出了干细胞 壁龛的设想，设想成人干细胞位于 1 个称为壁龛（ nich ）的解剖结构中， 干细胞对周围 nich 细胞产生的环境信息作出反应，使干细胞维持一种未 分化状态，以阻止细胞分化、增殖及凋亡。与此同时，壁龛亦提供信息以 平衡体内细胞增生分化及自我更新的需要。而子宫内膜干细胞的 nich 结 构似乎定位于基底层中。2007 年， Masuda 等

20、进行异种移植研究时，将人类子宫内膜上皮和 基质混合群细胞移植到 NOD/SCD 小鼠肾包膜下， 混合群细胞能在小鼠体 内存活并增殖，含有人类腺体和基质，腺上皮表达孕激素受体并在雌激素 作用下增生，给予孕激素后可进一步分化形成蜕膜，证实部分子宫内膜细 胞在异种移植体系中能够自我更新，具有高度的增殖能力和一定的分化潜 力，符合干细胞标准。 Chan 等通过子宫切除术取得子宫内膜标本，将纯 化的单细胞悬液置于无性系培养基中培养，结果显示：子宫内膜上皮细胞 和基质细胞形成克隆。 2006 年， Chan 等首次利用 LRCS 技术鉴别出成人 干/祖细胞及定位，其研究显示，经过 56d ，仍有 3%的子

21、宫内膜上皮细胞 显示出LRCs，经过84d，仍有6%的子宫内膜间质细胞为 LRCs。40%LRC 群临近内膜与肌层连接区，位于血管周围。 Gargett 等研究发现，上皮及 大部分间质 LRCS 不表达 ESr1 ，仅少数的（ 16%）间质 LRCS 表达 ESr1 ， 在雌激素刺激下，子宫内膜上皮和间质均可快速增殖，这提示少数间质中 存在可表达 ESr1 的 nich 细胞，其中雌激素介导的细胞增殖过程中可将增 生信号传递至子宫内膜中的干 /祖细胞， 导致子宫内膜的再生。 这提示干细 胞样的子宫内膜细胞多锚定于子宫基底层，且大多数来自子宫内膜间质细 胞。2.从子宫内膜干细胞起源看 EM 发病

22、机制2002 年 Fertility and Sterility 有一篇文章题为” WaS SampSon wrong? ”，作者回顾了大量文献说明异位内膜和在位内膜的性激素受体、 组织形态学、生化特性等方面都存在差异，故认为 SampSon 的经血逆流 学说无法得到循证医学的支持。但我们对提及的部分文献分析后发现，大 部分研究中的在位内膜源于经血、诊刮或简单刮除切除的子宫内膜，实验 取材本身遗漏了基底层内膜，或分析结果时忽略了基底层内膜的表达。Leyendecker 等研究子宫内膜下浅肌层的蠕动功能后发现， EMS 患者子宫蠕动强度增加，节律紊乱，宫腔压力增大，其结果一方面可能促进脱落 内膜

23、逆行进入输卵管，另一方面，更可能导致内膜肌层交界处组织形成 微损伤，促使基底层细胞异常脱离或侵入深肌层。由此可见，Sampson学说中的“逆流”部分是有依据的，关键在于经血中是否含“有活力”的内膜 细胞。研究发现，干细胞被黏附分子及支持细胞锚定在其周围的特殊微环 境中受其调控，保持其“永生性”和相对分裂静止；若脱离原有微环境，将 启动增殖并进入分化程序，而不同环境中不同因素诱导下，干细胞的分化 程度和方向可能不尽相同。 1998 年 Koninckx 在一篇关于盆腹腔液在异位 症发病及进展中作用的综述中提到，盆腔腹水微环境主要作用于漂浮其中 或附于腹膜表面的异位病灶，卵巢局部微环境调节卵巢内膜

24、异位囊肿，而 病灶深入至腹膜表面下 56mm，如深部异位结节，则主要受各种血浆因 子的影响，故在不同微环境下它们表达形式不同。由此可见，异位症患者 有别于正常人群而致病的根本原因，从干细胞起源的角度主要有以下几种 可能：（ 1 ）类似于肿瘤干细胞，内异症患者的在位内膜干细胞本身异常， 但异位症的良性表型和自限性方面与肿瘤有根本差别； （2）在位内膜干细 胞微环境异常导致它容易脱落，离开既定微环境后被迫进入增殖分化程序； （ 3 ）盆腔局部微环境异常，免疫是主要因素之一。有证据证明，异位的 子宫内膜能削弱 NK 细胞杀伤力，降低巨噬细胞毒性，诱导巨噬细胞介导 T 淋巴细胞凋亡。它不仅能逃逸免疫监视，更能主动削弱局部免疫系统功 能，故异位内膜细胞似乎具有主动改造周围环境以利其自身生长的能力。 基于以上考虑，在未来的 EM 病因研究中，我们可以尝试把焦点由异位病 灶转向子宫本身，由内膜功能层转向基底层，由笼统的内膜细胞转向具有干细胞特征的上皮或间质细胞。十、表观遗传学随着对基因表达及其调控的深入研究，发现 DNA 甲基化介导的表观 遗传学调控在发育、肿瘤的发生及其他疾病中起着重要的作用。EMS 可能是由多位点基因和环境因素相互作用导