贺普丁同酯不同质

1、HPR-2010-SS-08-0251主要内容主要内容l贺维力与国产贺维力与国产ADV的疗效差异的疗效差异l贺维力与国产贺维力与国产ADV的理化性质差异的理化性质差异l阿德福韦酯晶型差异阿德福韦酯晶型差异l阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义贺维力贺维力治疗治疗HBeAg(+)患者患者1年年HBV DNA比国产比国产ADV多下降多下降1log非头对头研究非头对头研究1.茅益民曾民德茅益民曾民德. 肝脏肝脏2007;12(5):355-3592.曾民德茅益民曾民德茅益民. 中华传染病杂志中华传染病杂志2005; 23(6):387-393入选患者均为初治入选患者均

2、为初治HBeAg(+)，基线特征无差异，基线特征无差异试验设计相同，试验设计相同，2次随机，分为次随机，分为AAP,AAA和和PAA三组三组同一同一PI，一半以上参加医院重复，一半以上参加医院重复非头对头研究非头对头研究1.茅益民曾民德茅益民曾民德. 肝脏肝脏2007;12(5):355-3592.曾民德茅益民曾民德茅益民. 中华传染病杂志中华传染病杂志2005; 23(6):387-393贺维力贺维力治疗治疗HBeAg(+)患者患者1年，年，e抗原转换与消失明显高于比国产抗原转换与消失明显高于比国产ADV13.0%8.0%6.4%4.6%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12

3、.0%14.0%e抗原消失抗原消失e抗原转换抗原转换贺维力贺维力国产国产ADV主要内容主要内容l疗效差异疗效差异l理化性质差异理化性质差异l阿德福韦酯晶型差异阿德福韦酯晶型差异l阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义 晶型的定义晶型的定义晶晶 型型 化合物固体状态分子化合物固体状态分子/原子的空间排列方式原子的空间排列方式多晶型现象多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式，从而形成了多种不种或两种以上的不同分子排列方式，从而形成了多种不同状态的晶体同状态的晶体钻钻 石石石石 墨墨晶型不同晶型不同

4、质量质量不同不同 疗效疗效不同不同阿德福韦酯的晶型阿德福韦酯的晶型l阿德福韦酯根据结构的不同可分为阿德福韦酯根据结构的不同可分为: ,(即即E型型)等晶型等晶型l根据形态的不同又可分为：根据形态的不同又可分为： 无水结晶形无水结晶形,水合形等晶型水合形等晶型熔点的意义：熔点的意义： 阿德福韦阿德福韦酯不同晶型在熔点，溶出度酯不同晶型在熔点，溶出度，稳定性，稳定性等理等理化性质方面有明显差异化性质方面有明显差异, 从而引起临床疗效的不同从而引起临床疗效的不同型型(贺维力贺维力）型型(E) 型型(国产国产ADV)102 71 93 CN 1347695 CN 13961703.张建军张建军.中国新

5、药与临床杂志中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645晶型不同晶型不同 熔点熔点不同不同阿德福韦酯不同晶型的熔点阿德福韦酯不同晶型的熔点 主要内容主要内容l疗效差异疗效差异l理化性质差异理化性质差异l阿德福韦酯晶型差异阿德福韦酯晶型差异l阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义阿德福韦酯体外溶出度差异及临床意义药物的药物的溶出度定义溶出度定义l溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度l测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolutio

6、n test） 一种模拟口服固体制剂在一种模拟口服固体制剂在胃肠道中胃肠道中的崩解的崩解和溶出的体外试验方法和溶出的体外试验方法 研究方法：采用研究方法：采用2种非模型依赖法对市售种非模型依赖法对市售3种阿德福韦酯在种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度进行近似性分析种介质中的溶出度进行近似性分析3.张建军张建军, 孙婉瑾孙婉瑾. 市售市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较种阿德福韦酯制剂的溶出度比较J.中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志, 2008； 27(9): 641-645.图图1. 在在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较盐酸溶液中的溶出曲线比较 图图2. 在在0.01mol/L盐酸溶液

7、中的溶出曲线比较盐酸溶液中的溶出曲线比较 晶型不同晶型不同 溶出度溶出度不同不同A制剂为贺维力制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯制剂为两种国产阿德福韦酯t/mint/min晶型不同晶型不同 溶出度溶出度不同不同3.张建军张建军, 孙婉瑾孙婉瑾. 市售市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较种阿德福韦酯制剂的溶出度比较J. 中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志, 2008；27(9): 641-645图图3. 在在蒸馏水蒸馏水中的溶出曲线比较中的溶出曲线比较 图图4.在在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较中的溶出曲线比较 A制剂为贺维力制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯制剂为两种

8、国产阿德福韦酯阿德福韦酯制剂溶出度试验阿德福韦酯制剂溶出度试验 贺维力贺维力溶出度几乎不受胃酸度的影响溶出度几乎不受胃酸度的影响溶出度差异的临床意义溶出度差异的临床意义对于合并胃部疾病的患者（胃酸环境改变）需要特别注意对于合并胃部疾病的患者（胃酸环境改变）需要特别注意l服用制酸剂的患者服用制酸剂的患者：胃液酸性环境改变，会影响药：胃液酸性环境改变，会影响药物的崩解和溶出，从而影响药物的吸收物的崩解和溶出，从而影响药物的吸收l服用胃动力药的患者服用胃动力药的患者：因排空时间缩短，导致药物：因排空时间缩短，导致药物溶出不足影响疗效溶出不足影响疗效l其他：其他：萎缩性胃炎，胃大部切除患者等萎缩性胃炎

9、，胃大部切除患者等影响药物溶出度的因素影响药物溶出度的因素 贺维力贺维力与国产阿德福韦酯溶出度的差异是与国产阿德福韦酯溶出度的差异是晶型差异和生产工艺差异的综合体现晶型差异和生产工艺差异的综合体现 辅辅 料料 晶晶 型型生产工艺生产工艺 溶出度溶出度l药物溶出度检查可以在一定程度上反映主药的晶药物溶出度检查可以在一定程度上反映主药的晶型、处方组成、辅料品种、生产工艺等的差异，型、处方组成、辅料品种、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利能有效区分同一种药物生物利用度的差异，

10、用度的差异，是评价制剂品质和工艺水平的一种是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段有效手段l中国药典中国药典规定口服固体制剂在药物溶解度较规定口服固体制剂在药物溶解度较小时，需做溶出度检查，以保证产品质量小时，需做溶出度检查，以保证产品质量3.张建军张建军.中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645溶出度溶出度不同不同 生物利用度生物利用度不同不同 生物利用度不同生物利用度不同 疗效疗效不同不同晶型与疗效小结晶型与疗效小结贺维力贺维力国产阿德福韦酯国产阿德福韦酯晶型晶型I晶型晶型V晶型晶型熔点熔点102 93 溶出度溶出度几乎不受酸碱环境影响几乎不受酸碱环境影响蒸馏

11、水和蒸馏水和PBS溶液中溶液中20分钟溶出度近分钟溶出度近90%受酸碱环境影响大受酸碱环境影响大蒸馏水和蒸馏水和PBS溶液中溶液中30分钟溶出度仅分钟溶出度仅20-40%保存温度保存温度室温室温阴凉处（阴凉处（20）保存期保存期2年年1.5-2年年疗效疗效广泛，长期循证医学广泛，长期循证医学证据证据仅仅1-2年的国内有限年的国内有限临床数据临床数据贺维力贺维力 唯一具有充分长期循证医据的阿德福韦酯唯一具有充分长期循证医据的阿德福韦酯贺维力贺维力第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年贺贺 维维 力力HBeAg (-)HBeAg (+)耐药患者耐药患者(LAM)耐药患者耐药患者(LdT)国产阿德福韦酯国产阿德福韦酯HBeAg (+)耐药患者耐药患者 (LAM)5.YM Mao et al. APASL 2009 abstract FP 098 Hadzyannis et al Gastroenterology 2006;131:1743-1751 6.S.J.Hadziyannis, I.Rapti;Abstract924.AASLD2008 Lampertico. P, et al. AASLD 2008. Abstract 906王宇明王宇明.传染病信息传染病信息 2005(增刊增刊);18:33-349.Ren