内分泌系统药理学

1、内分泌系统药理学u 缺氧：几分钟（1.5L/250mL）u 绝水：72小时（血容量）u 饥饿：7天（代谢）内分泌概述激素的分类 肽类及蛋白质激素，胰岛分泌的胰岛素，胰高血糖素和生长激素抑制素；垂体分泌的生长激素，促性腺激素（促黄体激素（LH）,促卵泡生成素（FSH），促肾上腺皮质素（ACTH），促甲状腺激素（TSH），催乳激素（prolactin）; 甲状腺分泌的降钙素（calcitonin），甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH）等等。 氨基酸衍生物类激素，儿茶酚胺类（多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素，5羟色胺）及甲状腺素（T3，T4）。 类固醇类激素，雄激素，雌激素，孕激素，醛固酮，皮质激素。

2、 脂肪酸衍生物类激素，前列腺素。激 素u 由内分泌细胞分泌（可传递信息高效能生物活性物质）u 分泌量甚少（血液中激素为nmol/L甚至pmol/L数量级）u 直接由血液运往“靶器官” （调节其各种生理功能和物质代谢活动）u 各种激素的作用相互平衡（一旦被破坏，就会扰乱正常生理功能和代谢活动，甚至引起死亡）广泛的生理功能u 维持内环境的稳态：参与水盐平衡，酸碱平衡，体温，血压等调节 u 调节新陈代谢：参与物质及能量代谢的调节u 促进细胞增殖与分化，确保各组织器官正常发育以及功能活动u 调控生殖器官的发育和生殖活动 激素的作用特点 作用的选择性 对特定组织有高度选择性 对不同状态的组织作用强度不同

3、 一些激素选择性低 高效性 允许作用（permissive action）：有些激素并不能直接作用于靶组织产生生理作用，但可使靶器官对另一种激素的敏感性显著提高，这种现象称为激素的允许作用。 内分泌系统的药物治疗方式内分泌系统功能紊乱或疾病时：1.应用激素替代治疗：补充天然激素的不足。2.应用激素获得特殊药理效应：如应用大剂量（药理剂量）糖皮质激素产生抗炎、抑制免疫作用。3.应用药物改变特定激素的浓度或作用（正常）：如避孕药。4.应用药物调节激素分泌（异常）：纠正过度或不足。肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones一、肾上腺激素类别肾上腺分层1、 被膜2、 皮质（肾

4、上腺皮质激素甾体类化合物）（1） 球状带：盐皮质激素，醛固酮等，水、电解质代谢（2） 束状带：糖皮质激素，皮质醇等，糖、蛋白等代谢（3） 网状带：氮皮质激素，少量性激素3、 髓质（嗜铬细胞）去甲肾上腺素肾上腺素（递质、激素）二、糖皮质激素（一）体内过程80%与皮质激素转运球蛋白结合10%与白蛋白结合 肝代谢肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。（二）生理作用（生理剂量）对物质代谢的影响四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。）糖代谢： 加速糖原异生减慢氧化分解 降低外周组织对G的摄取和利用 ）蛋白质代谢：促进分解

5、、抑制合成 ）脂代谢：脂肪重新分布向心性肥胖）水、盐代谢： 长期大量用可致水钠潴留, 降低钙的吸收，促进排泄导致低钙。（三）药理作用（超生理剂量）允许作用 (permissive action)应激剂量糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗免疫（抑制免疫）、抗过敏、抗毒抗休克、抗炎作用特点： ）非特异性，强大，各种原因所致炎症反应均有效。）早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 ）后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，延缓肉芽组织的形成，防止粘连，减少瘢痕组织形成。

6、）抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。作用机制基因效应：糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR，glucocorticoid receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。转录水平上的抗炎作用 糖皮质激素的抗炎作用机制包括： 1.抑制炎症相关因子的基因转录，包括细胞因子，化学因子，粘附分子，炎症介质相关酶的基因转录。 2.促进抗炎症因子基因转录，如脂皮素1（lipocortin 1），血清白细胞蛋白酶抑制剂，白介素10等。 3.抑制炎症相关受体基因表达，如速激肽受体及缓激肽受体等。2、免疫调节及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病，缓解过敏或变态反应症

7、状，停药后常复发l 抑制抗原提呈细胞如巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。l 抑制细胞因子产生，抑制辅助性T和B细胞，使抗体生成减少 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量不仅抑制细胞免疫，也抑制体液免疫。l 抑制淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，诱导淋巴细胞DNA的降解，诱导淋巴细胞凋亡，使血中淋巴细胞迅速减少。免疫抑制作用机制：诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）。抗过敏作用机制：抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、

8、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等。3.抗毒作用u 内毒素可致高热、乏力、食欲减退等毒血症症状u 稳定溶酶体膜而减少内热原释放u 抑制体温调节中枢对致热原的反应（提高机体对内毒素耐受力，迅速退热并缓解毒血症状）u 不能中和、破坏内毒素，对外毒素无效4.抗休克作用l 作用机制u 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;u 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;u 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩u 提高机体对细菌内毒素的耐受力5、对血液成分的影响 中性白细胞增多、红细胞和血红蛋白含量增加、血小板

9、及纤维蛋白原浓度增加、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。6、中枢作用糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。7、其他作用 u 使胃酸和胃蛋白酶分泌增加-大剂量可诱发或加重溃疡u 骨质疏松（脊椎骨）-腰背疼痛，压缩性骨折，鱼骨样或楔形畸形 -抑制骨胶原合成，促进胶原和基质分解（四）体内过程§ 吸收：口服吸收速度与脂溶性成正比，可的松、氢化可的松吸收好。注射吸收速度取决于水溶性，水针剂吸收快，1h达峰值；醋酸盐混悬剂吸收慢。§ 分布：氢化可的松在血浆中90%以上与皮质类固醇结

10、合球蛋白（CBG）结合。肝中分布最多、血浆次之，肾、脾较少。 § 代谢：大部分在肝转化（还原），与葡萄糖醛酸或硫酸结合从尿排出。可的松与泼尼松在肝内分别转变成氢化可的松与氢化泼尼松才有活性。（五）临床应用、严重急性感染或炎症）严重急性感染、中毒性感染，或同时伴有休克原则：先用足量有效的抗菌药，后用激素。）防止某些炎症的后遗症、自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病 n 自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等。n 过敏性疾病：血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿等。u 仅缓解症

11、状，停药后易复发u 辅助应用·自身免疫性疾病-综合疗法·过敏性疾病-抗组胺药物和拟肾上腺素药·对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗、休克 早、短、大量突击应用 ）中毒性：足量有效抗菌药合用； ）过敏性：首选 Ad； ）低血容量：补液、补血、纠正电解质紊乱效果不佳时； ）心源性：针对病因治疗。、血液病 儿童急淋，对非淋效果差， 再障、粒细胞减少症、血小板减少症，过敏性紫癜、停药易复发 、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 ； 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用、替代疗法 垂体功能减退肾上腺次全术后等肾上腺皮质功能不全（六）不良反

12、应（1）四个一：一进，一退，一缓，一反。1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症。2）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。3）一缓：伤口愈合迟缓。4）一反：停药反跳现象。（2）四诱发：    1）诱发或加重感染。    2）诱发或加重糖尿病、高血压。    3）诱发或加重溃疡病。    4）诱发或加重精神病。、长期大剂量应用引起的不良反应 消化系统并发症诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，如肺结核 医源性肾上腺皮质功能亢进(Cushin

13、g's syndrome ) 心血管系并发症、糖尿病 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用 、停药反应 ·医源性肾上腺皮质功能不全：出现情况：疾病已控制减量过快或突然停药、应激原因：长期使用外源性激素使机体肾上腺皮质萎缩·反跳现象： 原因：病情尚未完全控制，停药使疾病恶化（七）禁忌证肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡病、创伤修复期、角膜溃疡、动脉粥样硬化、严重高血压、糖尿病、青光眼、骨折、孕妇、抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等（八）用药注意 1. 量体重、血压、测血糖、血钾、血常规、血钙等。 2. 低糖、高蛋白质

14、饮食。必要时，可加用蛋白质同化激素，对抗负氮平衡（丙酸睾丸酮等） 3. 低盐饮食，有水肿者更应该限制盐的摄入（九）用法与疗程大量突击：急性、重症、危及生命的疾病正量长期：慢性疾病小量替代：肾上腺皮质功能不全症 1. 大剂量冲击疗法1）适应证：严重中毒性感染及各种休克。2）剂量及疗程：大剂量，疗程35天。 2. 一般剂量长期疗法1）多用于反复发作，累及多种器官的慢性病。如肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤等。2）用法及疗程：一般开始用泼尼松 1030mg，每日三次，待症状控制后逐渐减量，35天减一次，每次按20%左右递减，直到最小维持量。 3. 小剂量替代疗

15、法 4. 隔日疗法（1）用药根据1）糖皮质激素有昼夜分泌规律2）动物实验和临床观察对某些慢性病，与每日疗法无明显差异。（2）优点符合激素正常分泌规律；对肾上腺皮质影响小；不良反应减轻。（3）常用药物：泼尼松，泼尼松龙。（九）用药注意事项（十）药物相互作用氢化可的松适应症1、用于肾上腺功能不全所引起的疾病、类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘等。用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙痒症等。长期大量服用引起柯兴氏征、水钠潴留、精神症状、消化系统溃疡、骨质疏松、生长发育受抑制。2、用于虹膜睫状体炎、角膜炎、巩膜炎、结膜炎等。用于神经性皮炎，用于结核性脑膜炎、胸膜炎、关节炎、腱鞘炎、急慢性捩伤、腱鞘

16、劳损等。针剂：为氢化可的松的无菌稀乙醇溶液。每支10mg（2ml）、25mg（5ml）、50mg（10ml）；100mg（20ml）。三、盐皮质激素-醛固酮1.作用：1)水盐代谢：促进远球小管、集合管对Na+重吸收，通过Na+-K+、Na+-H+交换增加K+、H+排出；保钠排钾、保持水分。醛固酮过多高血钠，水肿，高血压醛固酮过少低容量休克，血K+2) 延缓儿茶酚胺降解，增强血管对儿茶酚胺的敏感性。·替代治疗：慢性肾上腺皮质功能减退症，补充分泌不足2.分泌调节： 肾素、血管紧张素系统 血钾、血钠：直接刺激球状带 ACTH ：应激反应对醛固酮分泌起一定支持作用四、促皮质激素及皮质激素抑制药一、