脑梗死血糖调控

1、在2014年天坛国际脑血管病会议脑血管病危险因素预防与控制论坛II上，暨南大学附属第一医院的徐安定教授就“卒中患者的血糖管理策略”做了精彩报告。一、卒中患者血糖管理的必要性我国卒中患者合并糖代谢异常的比例非常高，来自ACROSS-CHINA研究的数据显示，正常糖耐量（NGT）仅占1/3左右，也就是有2/3的病人都可能有糖耐量受损或本身就合并有糖尿病或糖尿病前期。这个比例是非常高的，如果不对病人进行筛查，可能就会漏掉很多糖代谢异常的患者。我们都知道，高血糖能够加重脑梗死的发展，这一观点在过去几十年都已得到了验证。高血糖患者可以使整个血管再通受损，也可以使侧枝循环的再灌注下降，同样会增大梗死体积。

2、很多动物实验研究和临床试验的观察性研究都告诉我们高血糖患者能够加重梗死预后。卒中后出现持续高血糖，梗死灶体积会显著增大，这是一项涉及25例患者的研究结论。该研究对患者72h血糖值、MRI梗死体积及NIHSS、mSR评分进行分析，旨在评估卒中后持续性高血糖与梗死灶体积增大和不良临床结局的关系。结果显示，血糖越高的病人梗死体积越大，卒中预后也越差。高血糖不仅能影响患者的功能预后，它也是卒中复发的独立危险因素。对于每个缺血性卒中患者来讲，我们有两个任务，第一是尽可能的保证他们的生命减少残疾，第二就是防止卒中复发。糖尿病能降低卒中患者的生存率，如果没有其他有效的干预措施，也会引起冠心病的风险、卒中风险

3、及肾脏风险，甚至会引发微血管改变，这些都是我们特别要关注的。在卒中后患者中间，糖耐量的受损是一个很常见的现象。2013年的一篇综述回顾了所有的动物实验和临床试验的一些数据，提出卒中后糖耐量受损常见，而降糖药物的使用能够改善预后。然而大部分的证据是从动物实验和小规模的临床研究中所得到的，目前还缺乏针对卒中后糖耐量受损病人进行前瞻性、干预性研究所获得的结果。这是一种趋势，所以它提出糖耐量受损可作为一种缺血性卒中患者的新治疗目标，当然这一观点还需要更多的临床研究支持。二、卒中急性期的血糖管理原则在目前卒中急性期血糖升高的原因中间，卒中急性期的高血糖可分为两种，一种是既往存在高血糖，应激时恶化；另一种

4、是既往血糖正常，卒中急性期高血糖为应激所致。在所有缺血性卒中发生后，不管什么原因导致的血糖升高，很多的临床研究告诉我们，这种高血糖对于我们是不利的。指南如何看待卒中急性期的高血糖？美国急性缺血性脑卒中早期管理指南2013： 急性缺血性卒中患者中高血糖很常见。超过40%的急性缺血性卒中患者出现高血糖。 糖尿病患者更易出现高血糖。 急性缺血性卒中患者中高血糖部分归因于非空腹状态和应激。卒中急性期的高血糖是否可用于诊断糖尿病？中国2型糖尿病防治指南2010版明确指出，就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时性血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此时的血糖值诊断为糖尿病，须在应激

5、消除后复查并确定糖代谢状态。因此，不能依据卒中急性期的高血糖诊断糖尿病。如果患者卒中急性期随机血糖超过10mmol/L，应该接受胰岛素治疗；如果小于10 mmol/L应定期检测血糖。下图为卒中患者血糖筛查流程图，应该等缺血性卒中脑梗死稳定之后再去做这个筛查，确定这个病人到底有无糖代谢异常，是不是有糖尿病。OGTT有助于筛查卒中急性期血糖异常，但最好是在发病后14天和3个月分别进行OGTT检查。有研究显示，高血糖患者预后差，但把高血糖控制之后并不带来临床预后的改善。也有些小规模的研究看到，降低血糖能够带来功能预后的改善，但得不到大规模临床研究的证实。2012年发表在Stroke杂志上的一项研究显

6、示，卒中患者胰岛素强化治疗较常规胰岛素治疗无获益。强化降糖治疗显著降低卒中患者的血糖，但增加梗死体积。死亡风险没有太大差异，10%VS15.6%，但当样本量大的时候，这个差异是很大的。所以在真正的降糖中间还缺乏大规模的随机对照试验。需要强调的是，虽然高血糖对脑梗死的危害非常明确，但低血糖对脑梗死的危害更大，因此对卒中急性期患者应行常规化血糖监测。我们都知道，几乎所有的低血糖都由医源性所导致的，应用降糖药过多、过猛、过快，这些都是我们需要注意的。因此，美国指南建议卒中患者将血糖控制在140-180mg/dl之间。美国急性缺血性脑卒中早期管理指南2013： 证据显示卒中患者入院24小时持续高血糖与

7、预后不良相关，因而，急性缺血性卒中患者将血糖控制在140-180mg/dl是合理的，还应密切监测以预防低血糖（IIa；C）； 皮下胰岛素注射可使卒中急性期血糖安全下降并维持在180mg/dl以下而无需过多使用医疗资源；在有些医院，能安全的使用静脉输注胰岛素并使血糖大大低于200mg/dl。三、卒中恢复期的血糖管理原则 控糖目标个体化，避免低血糖； 全面控制高血糖； 多重危险因素综合管理； 合理配伍； 早期筛查。减少卒中患者高血糖漏诊，推荐行OGTT检测缺血性卒中/短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识指出： 既往无糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）病史的缺血性卒中/TIA患者初诊时应常规检测

8、空腹血糖（FPG）。 对于空腹血糖7mmol/L的患者在病情稳定后应常规性OGTT检查。徐安定教授指出，在降低高血糖的同时也在增加低血糖的风险；建立个体化控糖目标，避免低血糖发生。因此，他认为内科医生建议患者在口袋中放一块巧克力也是合理的，一旦出现低血糖要立即抢救，否则会出现不良后果。四、小结 高血糖是影响卒中预后的重要因素，干预势在必行 卒中急性期或恢复期均应早期筛查血糖，尤应采用OGTT 低血糖和高血糖对卒中患者同样危险，降糖治疗应采用个体化原则严密监测血糖 卒中患者多合并多个危险因素，多因素干预有助于改善预后。卒中血糖管理遵循“REACH”原则多重危险因素管理（R）：重视卒中 /TIA

9、的多重危险因素，如血糖、血压、血脂等的综合管理。早期筛查（E）：卒中 /TIA 患者及时进行血糖筛查，尤其是口服糖耐量试验（OGTT）。全面血糖控制（A）：应同时关注空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。 合理配伍（C）：卒中治疗、降糖、降压、调脂及抗血小板等药物之间无相互作用。预防低血糖（H）：卒中患者在高血糖干预同时，须预防低血糖。急性卒中高血糖处理研究显示，2/3 的中国急性卒中患者合并高血糖。无论何种形式的高血糖，均会加重卒中后缺血性脑损害，应予胰岛素治疗，但血糖干预的具体时机和控制目标不尽一致。急性卒中患者强化胰岛素治疗、皮下胰岛素治疗究竟孰优孰劣？INSUL INF

10、ARCT 研究结果显示，静脉连续胰岛素静滴在前 24 h 改善血糖控制，但梗死面积扩大。故对于超急性期缺血性卒中患者，不推荐静脉连续胰岛素，但该结论尚需更多研究来验证。缺血性卒中恢复期的血糖管理目标应为早期、良好的血糖控制。缺血性卒中 /TIA 二级预防的血糖管理应在避免低血糖的前提下，使血糖控制到接近正常水平，以减少微血管并发症及大血管并发症。血糖控制目标个体化 避免低血糖对于糖尿病史较长、有严重低血糖病史、预期寿命有限、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者，应采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值。糖尿病患者血糖 3.9 mmol/L就属低血糖。严重低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或

11、脑血管意外；反复或持续低血糖可导致神经系统的不可逆损伤，甚至昏迷、死亡。中国专家共识建议既往无糖代谢异常病史的缺血性卒中 /TIA 患者，初诊时应常规检测空腹血糖；空腹血糖 7 mmol/L 患者，在病情稳定后应常规行 OGTT检查（图 1）。对糖尿病或糖尿病前期患者进行生活方式和（或）药物干预能减少包括缺血性卒中 /TIA 在内的大血管事件的发生。建议 HbA1c目标值 7.0%。对于缺血性卒中 /TIA 患者，在降糖治疗同时应充分考虑患者情况和药物安全性，制定个体化血糖控制目标，避免低血糖的发生。缺血性卒中 /TIA患者在控制血糖的同时还应对其他危险因素进行综合管理，合理配伍，避免药物相互

12、作用。前言：患者在住院期间出现的应激高血糖应该得到充分重视和有效管理。以高血糖为主的代谢紊乱，大大增加了手术危险及术后伤口不愈合、感染等的发生率。严格控制住院患者的高血糖是保障手术成功及减少术后并发症的关键。306医院糖尿病中心内分泌科许樟荣教授对国内外住院患者血糖控制现状、管理策略及安全有效的治疗措施进行了综述，并探讨了患者住院期间的最佳血糖控制策略及药物选择，现摘编如下，以飨读者。住院患者高血糖普遍存在以ADA的分类为依据，院内血糖升高分为以下3种：(1) 已诊断糖尿病：住院前被诊断为糖尿病，并已接受降糖治疗。(2) 住院期间新诊断的糖尿病:住院期间出现血糖升高 (FPG7. 0 mmol

13、/L，随机血糖11.1 mmol/L)，在出院后进一步确诊为糖尿病。(3) 院内相关高血糖：住院期间出现血糖升高(FPG7. 0 mmol/L，随机血糖11. 1 mmol/L)，出院后恢复正常。在住院患者中，糖尿病患者的比例较高。且众多研究结果表明，目前住院患者的血糖控制情况并不理想。住院患者高血糖控制不理想的危害髙血糖是多种疾病的危险因素，与住院不良结局相关。 目前对其危害机制的基础研究涉及免疫系统功能、心血管系统、血栓形成、炎症、内皮细胞功能和氧化应激等。1.住院患者高血糖是多种疾病的危险因素临床研究显示，无论是否有糖尿病病史,急性期高血糖是心肌梗死预后不良的独立预测因素。研究进一步表明

14、：显著高血糖(血糖11. 0 mmol/L)是ST 段抬高的急性心肌梗死(STEMI)患者近期死亡率升高的危险因素，血糖偏低和血糖轻中度升高与近期死亡率增加也有相关性。此外，对急性心肌梗死的高血压患者的研究发现，合并糖尿病的患者的临床疗效更不理想，且出现严重心力衰竭的风险更高。此外，围手术期高血糖是手术并发症、感染、伤口愈合延迟等的危险因素。2.合并高血糖时患者住院时间显著延长，死亡率显著增加美国的一项研究结果显示，合并高血糖时患者住院时间显著延长，住院期间新诊断的糖尿病患者的平均住院时间为9.0 d，而血糖正常组的平均住院时间仅为4.5 d。这项研究同样显示住院期间发生的高血糖常与死亡率增加

15、相关，尤其是对于住院期间新发的高血糖患者，其死亡率(16%)与巳知糖尿病患者的死亡率(3%)及血糖正常患者 的死亡率(1.7%)相比，具有统计学差异。我国上海的一项对2631例内科重症监护病房住院患者的临床资料进行的回顾性研究显示，在无糖尿病病史的住院高血糖患者中，84. 4%的患者在住院期间未接受任何降糖治疗;与有糖尿病病史的高血糖患者相比,该组死亡率明显升高(30.4% vs 13.9%,P0. 01)在有糖尿病病史的患者中，与组内血糖7. 0mmol/L亚组相比，血糖10. 0mmol/L 亚组的死亡率升高(20. 5% vs 9.9%, P0. 05) 。高血糖是内科重症监护病房患者死

16、亡率增加和预后差的重要因素。这些研究提示，目前临床上对于住院患者高血糖的认识和控制不足，尤其是对无糖尿病病史的患者在住院期间出现的高血糖。院内血糖管理目前面临的困难对105名心胸外科ICU病房糖尿病患者的调查显示，目前院内血糖控制最常见的障碍为忽视对住院患者进行血糖控制，其次是患者害怕低血糖发生及胰岛素使用经验不足。对52名内外科住院医师的问卷调查表明，院内血糖管理的障碍因素中最常见的5个依次为:对最佳胰岛素类型或 治疗方案的认知不足(63%),患者病程长短的不可预测性 (44%)，低血糖风险(42%)，不明确如何调整胰岛素剂量 (40%),以及患者饮食和进餐时间的不可预测性(40%)。住院患

17、者高血糖管理的策略针对不同住院患者的特点，对其血糖控制提出了不同的要求。外科及内科危重症患者，无论是否已诊断患有糖尿病，在住院期间都会经常出现高血糖及伴随的胰岛素抵抗。这些患者本身患有的危重症及可能出现的低血糖 事件，使得医生在常规血糖控制和强化胰岛素治疗上难以抉择。以下对ICU住院患者的血糖控制进行了深人探索。1. 外科危重患者强化胰岛素治疗的意义Leuven-1研究结果表明:外科危重患者接受强化胰岛素 治疗可以显著降低ICU中的死亡率、住院死亡率、并发症发病率及减少ICU住院天数。这项研究为前瞻性、随机、对照研究，旨在探讨强化胰岛素治疗能否降低重症手术患者的死亡率及发病率。2. 胰岛素强化

18、血糖控制改善内科危重症预后随后进行的Leuven-2研究对内科ICU患者接受常规胰岛素治疗和强化胰岛素治疗后的死亡率和发病率进行了， 比较，试验方法与Leuven-1研究一样。结果表明，强化治疗较常规治疗缩短了患者机械通气时间，减少了急性肾损伤的发生。而且对在ICU中住院时间大于3 d的患者的分析结果表明，强化治疗降低了住院期间的死亡率缩短了 CU的住院时间和总体住院时间。3. NICE-SUGAR研究:不同的发现但是,2009年进行的NICE-SUGAR研究却得出了不同.的结果。该研究纳人了来自42家医院的 6104名ICU患者(37%外科ICU，63%内科ICU)。所有患者在入院时随机接受

19、常规胰岛素治疗(血糖10. 0mmol/L时开始接受持续静脉输注胰岛素,血糖控制目标为8. 0-10. 0 mmol/L)，或强化治疗(血糖6. 0 mmol/L时开始接受持续 静脉输注胰岛素，血糖控制目标为4. 5-6. 0 mmol/L)。结果表明:两组患者的ICU住院天数、总的住院天数及住院期间 的死亡率等均无统计学差异，强化治疗组患者90 d死亡率反而高于常规治疗组(27. 5% vs 24. 9%, P=0. 02)。4. 权威指南中提出的住院患者血糖管理的策略根据NICE-SUGAR研究的结果,ADA和AACE提出了对住院患者血糖进行管理的策略。AACE/ADA 2009年住院患者

20、血糖管理共识提出，不可忽视危重患者和非ICU 患者的血糖控制。在对多种情况的住院患者进行大量研究 的基础上，对高血糖不加以控制与不良预后明显有关。尽管在较大数量的接受强化胰岛素治疗血糖控制目标为80-110 mg/dl(4. 4-6.1 mmol/L)的患者中观察到严重低血糖事件，但这一风险很可能通过放宽控制目标，改进和实行标准化治疗方案，以及医患加强血糖控制、及时调整饮食量而降至最低。ADA和AACE推荐的院内血糖控制目标如下：(1) 对ICU患者建议为7. 8-10 mmol/L。对于某些特定患者为6. 1-7. 8 mmol/L,不建议6. 1 mmol/L。(2) 对非ICU患者建议为

21、餐前血糖7. 8mmol/L,随机血糖10. 0mmol/L。若5. 6mmol/L,需密切注意;若3. 9mmol/L,需调整方案。(3) 血糖控制目标尚需个体化,推荐使用已证实安全有效、低血糖发生率低的治疗方案。危重期应首选静脉胰岛素输注,非危重患者首选基础一餐时胰岛素皮下注射治疗，大部分患者不适合使用口服降糖药。 .2007年版的中国脑血管病防治指南对急性卒中患 者的血糖控制进行指导，即当患者血糖升高超过11.1 mmol/L时，应立即给予胰岛素治疗，将血糖控制在8.3mmol/L以下。开始使用胰岛素时应1-2 h监测血糖一次， 血糖控制后通常需要给予胰岛素维持。而对于外科围手术期的患者

22、,中国2型糖尿病防治指南(2010讨论稿)给出了推荐的血糖控制方法和目标，具体如下：(1) 术前准备及评估:对于择期手术，术前空腹血糖水平应控制在7. 8 mmol/L以下，餐后血糖控制在10. 0 mmol/L 以下;对于急诊手术，主要评估血糖水平，以及有无酸碱、电解质平衡紊乱，如有，应及时纠正。(2) 术中处理:对于既往仅需单纯饮食治疗或小剂量口服降糖药物即可使血糖控制达标的T2DM患者，在接受小手 术时，术中不需要使用胰岛素。在大中型手术中，需静脉应用胰岛素，并加强血糖监测，血糖控制目标为5.0-11.0 mmol/L。(3) 术后处理:在患者恢复正常饮食以前仍予胰岛素静 脉输注，恢复正

23、常饮食后可予胰岛素皮下注射;对于术后需 要重症监护或机械通气的患者的高血糖(血糖10.0 mmol/L),通过持续静脉胰岛素输注将血糖控制在7.8-10.0 mmol/L是比较安全的;中、小手术术后一般的血糖控制 目标为空腹血糖7. 8 mmol/L，随机血糖10.0 mmol/L, 既往血糖控制良好的患者可考虑更严格的血糖控制，同样应防止低血糖发生。胰岛素类似物是治疗住院患者高血糖安全有效的选择住院患者由于进食时间不固定、饮食成分和饮食量变化极大，并且治疗方案不断变化。生理性胰岛素治疗方案成为更好的选择，并且需要更加灵活方便地给药。以门冬胰岛素为代表的速效胰岛素类似物为患者提供更符合生理特性

24、的个体化治疗,可以更好地满足住院患者的需求。结语住院患者常常伴发高血糖，对住院期间的高血糖进行积极的管理有利于住院患者的病情恢复。住院患者的血糖管 理需要有经验的临床医护人员的良好协作来优化治疗方案， 让患者获益更多。在2014年天坛国际脑血管病会议脑血管病危险因素预防与控制论坛II上，国家神经系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授就卒中糖代谢异常的早期发现进行了探讨，并介绍了卒中患者糖代谢管理指南的一些变化。2011年Stroke杂志发表了一项中国糖尿病与缺血性卒中6个月结局的研究，缺血性卒中有无糖尿病的结局数据:如果合并糖尿病，中国病人住院天数平均延长一天，出院时

25、的死亡和致残会有明显的增加。如果病人合并糖尿病，经过调整之后，病人出院死亡增加18%，3个月复发机率增加7%，3个月死亡和致残机率增加21%，病人在6个月死亡和致残机率增加23%。简言之，糖尿病是中国缺血性卒中独立的预后决定因素。我们干预血糖是不是真的能对6个月致残增加产生效果呢？在真实世界中，目前还没有一个研究能通过控制血糖抑制卒中复发。根据中国队列（CNSR），我们可以得到三个数据，出院带降糖药可以使一年的复发降低30%；对一年的死亡降低57%；对致残的机会可以减少40%。从这两组数据中可以看到，控制血糖可能对于卒中二级预防和长期的生存和死亡都有非常重要的价值。但是新版指南把糖尿病改成了葡

26、萄糖疾病，依据ADA诊断标准。新版指南要求没有糖尿病的人必须要做空腹血糖和2小时的血糖。因为糖尿病在正常血糖代谢到糖尿病之间还有中间的过程，就是糖尿病前期。糖尿病前期至少包括两个类型，空腹血糖受损（6.1-7.0 mmol/L）和糖耐量异常（餐后血糖超过正常血糖但11.1 mmol/L）。糖尿病前期+糖尿病就是新指南中的葡萄糖疾病。糖代谢异常按照新版指南的分类逐渐趋于一致，也就是神经科的分类与内分泌科逐渐趋于一致。新版指南扩展之后对我们临床有什么影响？2012年Stroke杂志上发表的一项中国研究，急性卒中的糖代谢异常（ACROSS），这项研究告诉我们，中国卒中病人，患者报告有糖尿病的只有19

27、%，入院后新诊糖尿病的有20%左右，同时可以发现如果加上糖耐量异常的话可以占整个脑卒中的70%。其中有40%是糖尿病，30%是糖尿病前期。这就是我们中国目前的数据。原来中国糖尿病的发生率是42.3%，按照美国今年改成葡萄糖疾病的话，真正需要干预的是68.7%，相差30%的人群。这30%的人群对我们的结局有影响吗？中国医生值不值得按照美国指南去做糖的筛查呢？2014年发表在Stroke杂志上的一项中国研究，旨在观察糖尿病前期对于结局是否有影响Stroke 2014 May;45(5):1498-500。该研究入组近3000例病人。结果显示，糖尿病患者不良结局风险增加45%，复发风险增加65%，生存依赖风险增加75%。糖尿病前期患者，卒中相关死亡、卒中复发、生活依赖的风险均有增加。整体的良好预后呈明显的线性关系，糖尿病最重，糖尿