医学微生物学(第八版)第三十一章 疱疹病毒

1、疱疹病毒（Herpes viruses）病毒病毒亚科亚科潜伏细胞潜伏细胞单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒型型 (HSV-1) (HSV-1)神经元细胞神经元细胞单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒型型 (HSV-2) (HSV-2)水痘带状疱疹病毒水痘带状疱疹病毒 (VSV)(VSV)巨细胞病毒巨细胞病毒 (CMV) (CMV)多种组织多种组织HHV-6HHV-6HHV-7HHV-7EBEB病毒病毒 (EBV) (EBV)HHV-8HHV-8淋巴细胞淋巴细胞疱疹病毒的结构n有有包膜包膜的的双链双链DNADNA病毒病毒n多数在感染的多数在感染的2 2倍体细胞中增殖形成倍体细胞中增殖形成CPECPE，在感染细胞在感染

2、细胞核内形成包涵体核内形成包涵体。n可引起可引起显性感染，潜伏感染，整合感染，显性感染，潜伏感染，整合感染，先天感染先天感染n仅次于流感病毒的引起人类病毒性疾病的仅次于流感病毒的引起人类病毒性疾病的病原体病原体单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（herpes simple virusherpes simple virus，HSVHSV）n基因组有四种异构体基因组有四种异构体n编码编码7070多种蛋白多种蛋白n病毒包膜有病毒包膜有1010种糖蛋白种糖蛋白（gBgBgMgM） 型特异性抗原（型特异性抗原（gGgG） 对细胞吸附对细胞吸附/ /穿入（穿入（ gB gC gD gE gB gC gD gE ）

3、 控制病毒从细胞核膜出芽释放控制病毒从细胞核膜出芽释放 （gHgH） 诱导细胞融合（诱导细胞融合（gB gC gD gHgB gC gD gH） 诱生中和抗体诱生中和抗体(gD (gD 最强最强) ) 免疫逃避免疫逃避 (gC, gE and gI). (gC, gE and gI). 细胞毒作用（已知的细胞毒作用（已知的HSVHSV糖蛋白均可）糖蛋白均可）流行病学流行病学n人群感染率高，广泛存在潜伏感染人群感染率高，广泛存在潜伏感染n病人病人和和健康带毒者健康带毒者是是传染源传染源n亲密接触与性接触亲密接触与性接触为主要的传播途径为主要的传播途径nHSV-1HSV-1一般通过一般通过口腔或污

4、染的手及飞沫感染口腔或污染的手及飞沫感染nHSV-2HSV-2一般通过一般通过性接触性接触传播传播原发感染唇疱疹Site of latency and routes of recurrence in herpes simplex, Type I9Insert figure 24.6Latency and routes of recurrenceHSV Cold Sore原发感染齿龈炎脓性指头炎Herpetic whitlows12原发感染Genital HerpesHerpes, femaleHerpes cervicitisGenital and neonatal herpes17Herpe

5、s Simplex EncephalitisCT ScanAutopsy潜伏感染和复发潜伏感染和复发nHSVHSV原发感染产生免疫力原发感染产生免疫力n部分病毒可沿神经髓鞘到达部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节（三叉神经节（HSVHSV1 1）和和骶神经节（骶神经节（HSVHSV2 2）n以潜伏状态与机体处于以潜伏状态与机体处于相对平衡相对平衡，不引起临床症状，不引起临床症状n各种非特异性刺激下，潜伏的病毒激活增殖各种非特异性刺激下，潜伏的病毒激活增殖n病毒沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮病毒沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续增殖，引起细胞内继续增殖，引起复发性局部

6、疱疹复发性局部疱疹n特点是每次复发病变往往发生于同一部位，最常见在特点是每次复发病变往往发生于同一部位，最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹免疫性免疫性n原发感染后原发感染后1 1周左右血中可出现中和抗体周左右血中可出现中和抗体3-43-4周周达高峰，可持续多年达高峰，可持续多年n细胞免疫起更重要作用细胞免疫起更重要作用 NK NK细胞可特异性杀死细胞可特异性杀死HSVHSV感染细胞感染细胞 抗体介导的抗体介导的ADCCADCC效应亦可将效应亦可将HSVHSV感染细胞裂解感染细胞裂解 细胞毒性细胞毒性T T细胞和各种淋巴分子（如干扰素等）在抗细胞

7、和各种淋巴分子（如干扰素等）在抗HSVHSV感染中也感染中也有重要意义有重要意义微生物学检查微生物学检查n病毒分离病毒分离 采取病人口腔、宫颈、阴道分泌液等采取病人口腔、宫颈、阴道分泌液等 接种易感细胞中培养接种易感细胞中培养1 12 2天天 细胞肿胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断细胞肿胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断n抗原检测抗原检测 用用IFAIFA、ELISAELISA等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原，快速诊断等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原，快速诊断HSVHSV感染。感染。n抗体检测抗体检测 补体结合试验，补体结合试验，ELISAELISA抗体，可用于原发感染诊断抗体，

8、可用于原发感染诊断 复发感染时很难观察到抗体效价上升复发感染时很难观察到抗体效价上升 检测脊髓液抗体，对神经系统检测脊髓液抗体，对神经系统HSVHSV感染有重要意义感染有重要意义防治原则防治原则n预防预防 避免同患者接触避免同患者接触 防止医院内感染防止医院内感染 剖腹产预防新生儿感染剖腹产预防新生儿感染 HSVHSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体 包膜蛋白（提纯的包膜蛋白（提纯的gGgG、gDgD）亚单位疫苗亚单位疫苗 基因重组疫苗、多肽疫苗基因重组疫苗、多肽疫苗n治疗治疗 国内用国内用HSV gC gDHSV gC gD单克隆抗体制

9、成滴眼液，用于治疗疱疹单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效性角膜炎，取得显著疗效 无环鸟苷（无环鸟苷（ACVACV）对疱疹病毒选择性很强的药物对疱疹病毒选择性很强的药物水痘水痘- -带状疱疹病毒（带状疱疹病毒（VZVVZV）n人是人是VZVVZV的唯一自然宿主的唯一自然宿主n皮肤是病毒的主要靶细胞皮肤是病毒的主要靶细胞n可由可由同一种病毒引起两种不同的病症同一种病毒引起两种不同的病症n儿童初次感染引起水痘儿童初次感染引起水痘n潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹，多见于成年人和老年人疱疹，多见于成年人和老年人VZVVZV的基本

10、性状的基本性状n基本性状与基本性状与HSVHSV相似相似 只有一个血清型只有一个血清型n对一般实验动物不敏对一般实验动物不敏 感，在人胚成纤维细感，在人胚成纤维细 胞中增殖，并缓慢产胞中增殖，并缓慢产 生细胞病变生细胞病变水痘水痘(Chicken Pox)(Chicken Pox)病毒病毒经呼吸道、结膜、经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体皮肤等处侵入人体先在局部淋先在局部淋巴结增殖巴结增殖进入血液散布到各个进入血液散布到各个内脏继续大量增殖内脏继续大量增殖2 23 3周潜伏期周潜伏期皮肤广泛发生丘疹，皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹水疱疹和脓疱疹带状疱疹（带状疱疹（ShinglesShingle

11、s）儿童时期患儿童时期患过水痘愈合过水痘愈合病毒潜伏在脊髓病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑后根神经节或脑感染神经节中感染神经节中机体免疫力下机体免疫力下降等条件刺激降等条件刺激病毒沿感觉神病毒沿感觉神经轴索下行经轴索下行该神经所支配的该神经所支配的皮肤细胞内增殖皮肤细胞内增殖在皮肤上沿着感觉神在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的经的通路发生串联的水疱疹，形似带状水疱疹，形似带状Relationship between varicella and zoster27微生物检查及防治微生物检查及防治n水痘一带状疱疹的临床症状典型，水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物一般不需作微生物学诊断学诊断

12、nVZVVZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果n治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素Cytopathic Effect of VZV in cell culture: Note the ballooning of cells. (Coutesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)Cytopathic Effect of VZVEBEB病毒（病毒（Epstein-Barr virusEpstein-Barr virus，EBVEBV）nEpste

13、inEpstein和和BarrBarr于于19641964年首次成功年首次成功地将地将BurkittBurkitt非洲儿童淋巴瘤细胞非洲儿童淋巴瘤细胞时发现，故名时发现，故名n形态结构与其它疱疹病毒相似形态结构与其它疱疹病毒相似n主要侵犯主要侵犯B B细胞细胞n在在B B细胞内引起两种形式的感染细胞内引起两种形式的感染 增殖性感染增殖性感染 非增殖性感染非增殖性感染n不同感染状态时表达的抗原不同不同感染状态时表达的抗原不同EBVEBV的的增殖性感染增殖性感染n病毒增殖，感染细胞溶解死亡病毒增殖，感染细胞溶解死亡n增殖性感染相关抗原增殖性感染相关抗原 EBVEBV早期抗原（早期抗原（EAEA）非

14、结构蛋白，具非结构蛋白，具DNADNA多聚酶活性多聚酶活性 EBVEBV衣壳抗原（衣壳抗原（VCAVCA）与病毒与病毒DNADNA组成组成EBVEBV的核衣壳的核衣壳 EBVEBV膜抗原（膜抗原（MAMA） EBV EBV的中和抗原（的中和抗原（gp320gp320）EBVEBV非增殖性感染非增殖性感染n包括：包括： 潜伏感染潜伏感染 病毒基因组处于潜伏状态病毒基因组处于潜伏状态 , ,感染的感染的B B细胞的细胞的“转化转化”或或“永生化永生化” 可被激活而转为增殖性感染可被激活而转为增殖性感染 恶性转化恶性转化 转化的转化的B B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易细胞受到某些条件的促发

15、，可发生染色体易位并致癌变位并致癌变n潜伏感染相关抗原潜伏感染相关抗原 EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA） 感染和转化的感染和转化的B B细胞核内均可检出细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（潜伏感染膜蛋白（LMPLMP） 潜伏感染潜伏感染B B细胞的表面抗原细胞的表面抗原致病性致病性nEBEB病毒在人群中病毒在人群中广泛感染广泛感染n我国我国3 35 5岁儿童感染率达岁儿童感染率达90%90%以上以上n主要通过唾液传播，也可经输血传染主要通过唾液传播，也可经输血传染nEBEB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B B淋巴细淋巴细胞胞n感染感染B B

16、细胞进入血循环可造成全身性感染细胞进入血循环可造成全身性感染n病毒可长期潜伏病毒可长期潜伏所致疾病所致疾病n传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症n非洲儿童淋巴瘤（即非洲儿童淋巴瘤（即BurkittBurkitt淋巴瘤）淋巴瘤）n鼻咽癌鼻咽癌传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症n一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期青春期初次感染初次感染EBVEBV后发病后发病n三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大n随病情发展可出现肝脾肿大、肝功能异常，外随病情发展可出现肝脾肿大、肝功能异常，外周血单核细胞增多，并出现异型淋巴细

17、胞（可周血单核细胞增多，并出现异型淋巴细胞（可杀伤表面有杀伤表面有EBVEBV抗原表达的抗原表达的B B细胞）细胞）非洲儿童淋巴瘤（即非洲儿童淋巴瘤（即BurkittBurkitt淋巴瘤）淋巴瘤）n于中非、新几内亚和美洲于中非、新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行温热带地区呈地方性流行n多见于多见于5 51212岁儿童岁儿童n好发部位为颜面、腭部好发部位为颜面、腭部n所有所有BLBL病人血清均含病人血清均含EBVEBV抗抗体，其中体，其中80%80%以上滴度高于以上滴度高于正常人正常人n在肿瘤组织中发现在肿瘤组织中发现EBVEBV基因基因组组鼻咽癌鼻咽癌n我国南方我国南方（广东、广西）及东南亚

18、是鼻咽癌高发（广东、广西）及东南亚是鼻咽癌高发区区n多发生于多发生于4040岁以上中老年人岁以上中老年人nEBVEBV与鼻咽癌与鼻咽癌 在所有病例的癌组织中有在所有病例的癌组织中有EBVEBV基因组存在和表达基因组存在和表达病人血清中有高效价病人血清中有高效价EBVEBV抗原（主要抗原（主要VCAVCA和和EAEA）的）的lgGlgG和和 lgA lgA 抗体病情好转后，这些抗体的滴度也抗体病情好转后，这些抗体的滴度也随之下降随之下降微生物学检查微生物学检查nEBVEBV分离培养困难分离培养困难n可用核酸杂交和可用核酸杂交和PCRPCR等方法检测细胞内等方法检测细胞内EBVEBV基因基因组及其

19、表达产物组及其表达产物n血清学诊断血清学诊断 EBVEBV特异性抗体的检测特异性抗体的检测 检测病毒检测病毒VCAVCAIgAIgA或或EAEAIgAIgA抗抗 体体，滴度，滴度11：5 51 1：1010有诊断有诊断 意义意义 异嗜性抗体凝集试验异嗜性抗体凝集试验 用于用于传染性单核白细胞增多症传染性单核白细胞增多症的的 辅助诊断辅助诊断防治原则防治原则n我国用基因工程方法构建的我国用基因工程方法构建的同时表达同时表达EBV EBV gp320gp320和和HBsAgHBsAg的疫苗的疫苗，重点使用在鼻咽癌高发，重点使用在鼻咽癌高发区区ngp320gp320膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作

20、膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率性单核细胞增多症的发病率African or Burkitts LymphomanAlthough BL is a very rapidly growing tumour it responds well to treatment. nThree pictures: before treatment, 3 days and 6 days after treatment巨细胞病毒（巨细胞病毒（cytomegaloviruscytomegalovirus，CMV

21、CMV）n感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名故名nCMVCMV具有典型的疱疹病毒形态，其具有典型的疱疹病毒形态，其DNADNA结构也与结构也与HSVHSV相似相似n有有高度的种特异性高度的种特异性，人巨细胞病毒（，人巨细胞病毒（HCMVHCMV）只）只能感染人能感染人n病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长n核内包涵体呈核内包涵体呈“猫头鹰眼猫头鹰眼”状状“OWL EYE ” inclusion body致病性致病性n通常呈隐性感染通常呈隐性感染，少数感染者有临床症，少数感染者有临床症状状n可长期带毒形成可长期

22、带毒形成潜伏感染潜伏感染n潜伏部位常在唾液腺、乳腺、肾等潜伏部位常在唾液腺、乳腺、肾等n传播途径有接触感染传播途径有接触感染、先天感染先天感染、血源血源性感染性感染、性感染等性感染等所致疾病所致疾病n先天性感染：先天性感染：CID CID 巨细胞包涵体病巨细胞包涵体病 通过胎盘侵袭胎儿通过胎盘侵袭胎儿 早产、流产、永久性智力低下、耳聋和脉络视网膜炎等早产、流产、永久性智力低下、耳聋和脉络视网膜炎等n围产期感染围产期感染 产妇泌尿道和宫颈排出产妇泌尿道和宫颈排出CMVCMV 多数症状轻微或无临床症状多数症状轻微或无临床症状n接触感染接触感染n输血感染输血感染 输血后单核细胞增多症：异嗜性抗体阴性输血后单核细胞增多症：异嗜性抗体阴性n免疫功能低下时的感染免疫功能低下时的感染n细胞转化与细胞转化与致癌潜能致癌潜能 经紫外线灭活的经紫外线灭活的CMVCMV可转化啮齿类动物胚胎成纤维细胞可转化啮齿类动物胚胎成纤维细胞 某些肿瘤如某些肿瘤如宫颈癌、结肠癌宫颈癌、结肠癌等中等中CMV DNACMV D