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1、CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION1百百特特 安安道生道生世界级的质量标准和世界级的质量标准和品质保证品质保证CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION百特百特- -肿瘤学的鼻祖肿瘤学的鼻祖 1919百特肿瘤起源于德国比勒费尔德的化学公司Henning&Kipper；1949Norbert Brock教授作为药理学家在ASTA Werke开始他的职业生涯；1952HONVAN（磷雌酚）上市，用于前列腺癌的治疗；1958环磷酰胺（安道生）上市;20世纪70年代 研发出异环磷酰胺（和乐生）和美司钠（优美善）；2001百特公司并购了AS

2、TA Medica Oncology (GER)公司,开启肿瘤学业务；CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION安道生安道生3n肿瘤学家们的“阿司匹林阿司匹林”n获得欧美的化合物专利nWHO 基本药物,中国的甲类医保目录n60多年来供应全球120多个国家,符合全球120多个国家规定的生产过程和常规的监测;占全球90%的销量,是世界级的质量标准n适应症适应症n恶性淋巴瘤n乳腺癌n白血病n转移性或非转移性恶性实体瘤n进展性自身免疫疾病CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION百特肿瘤药百特肿瘤药_ _德国制造德国制造 比勒费尔德比勒费尔德/德国德国：

3、原料药的合成 哈雷哈雷/德国德国：灌装,成品制备CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION现代化化学合成车间，现代化化学合成车间，Bielefeld Bielefeld CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION配药隔离器配药隔离器 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION德国哈雷德国哈雷HalleHalle的灌装的灌装, ,成品制备成品制备质量控制质量控制- 化学化学- 微生物学微生物学 配方开发配方开发 废水工废水工厂厂无菌生产细胞毒无菌生产细胞毒性药物技术和规性药物技术和规模化生产技术模化生产技术 无菌生产非细无菌

4、生产非细胞毒性和细胞胞毒性和细胞毒性药物毒性药物 管理大楼管理大楼 技技术术服服务务CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION现代化的现代化的HAPIHAPI生产商生产商 严格的严格的环境、职业健康安全管理体系环境、职业健康安全管理体系 (EHS) (EHS) 环境管理环境管理n高度工业化的卫生标准n广泛使用的分离技术n严格隔离的高效化合物生产区n可靠的废水处理系统（活性炭过滤器）n可靠的废气处理系统（串联HEPA过滤器）n足够的污水处理职业健康安全职业健康安全n定期暴露监测程序n定期健康监测程序n员工资格审核nCMR产品的专家人员n经过良好训练的熟练工作人员 Hall

5、e Halle 地点地点 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTIONHalle Halle 地点地点 现代化现代化HAPIHAPI生产商生产商运用无菌隔离技术运用无菌隔离技术完全封闭的系统可以提供最高的产品质量和操作员安全性完全封闭的系统可以提供最高的产品质量和操作员安全性 冻干过程冻干过程 液体灌装液体灌装 冻干过程冻干过程 粉末包装生产线粉末包装生产线 溶液配制溶液配制 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTIONn疗效；n准确的剂量和无菌；突出溶解性好n人员必须避免接触产品。细胞毒性药物操作和应用时细胞毒性药物操作和应用时的关键的关键考虑要素

6、考虑要素化疗药物外瓶污染的研究化疗药物外瓶污染的研究CMRCMR（致癌致畸物）（致癌致畸物）CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION为何您需要关注为何您需要关注 已公布的风险已公布的风险遗传信息的改变遗传信息的改变月经不规律和不孕月经不规律和不孕畸形和低体重畸形和低体重有可能流产或勉强分娩有可能流产或勉强分娩员工尿检发现突变员工尿检发现突变(Falck 1979)接触化疗药物需严重关注接触化疗药物需严重关注11CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION生殖风险生殖风险v接触化疗药物是影响生殖的直接原因或有相关性接触化疗药物是影响生殖的直接原因或

7、有相关性v接触化疗药物的人群和一般人群在以下几个方面有统计接触化疗药物的人群和一般人群在以下几个方面有统计学显著差异学显著差异: :少数流产少数流产不孕不孕早产早产CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION化疗药物的职业接触化疗药物的职业接触v Kaiser Permanente Kaiser Permanente 健康研究中心健康研究中心 研究了2976个药房中所有护士，其中7092例护士怀孕 怀孕期间母亲接触=显著高风险 流产达流产达40-50%40-50% 低体重增加低体重增加1717倍倍 先天畸形增加先天畸形增加5 5倍倍 Source: Journal of

8、Occupational & Environmental Med Vol. 41,8: 632-638vHemminkiHemminki研究了妊娠的头三个月经常处理化疗药物的护士研究了妊娠的头三个月经常处理化疗药物的护士 畸形风险显著增加畸形风险显著增加 风险概率比：风险概率比：4.7 (p=0.02)4.7 (p=0.02) Source: Hemminki K, Kyrronen P, Lindbohm ML. J Epidemiol Community Hlth 1985 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION什么人会有风险什么人会有风险接触药物制备，

9、用药和废物处理的员工接触药物制备，用药和废物处理的员工v 临床医生v 药剂科v 护士v 清洁工CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION接触途径接触途径v 皮肤接触皮肤接触 直接接触药物 接触被污染的表面v 吸入吸入 吸入受污染的空气v 食入食入 手到口 (饮食/饮水)CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTIONSource: Eckel S. NOPS 2009化疗药标记后的配制照片化疗药标记后的配制照片CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION6 6家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究报告家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究

10、报告 -加拿大（加拿大（3 3）和美国（）和美国（3 3）在六家不同中心环磷酰胺的污染情况（ng/cm2）BSC为生物安全柜CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION6 6家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究报告家癌症中心抗肿瘤药物的表面污染研究报告 -加拿大（加拿大（3 3）和美国（）和美国（3 3）在六家不同中心环磷酰胺的污染情况（ng/cm2）BSC为生物安全柜CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION细胞毒性药物的操作分析细胞毒性药物的操作分析 -以安道生为例以安道生为例 n安道生被安道生被120120多个国家广泛使用的，因此被优先关注。多

11、个国家广泛使用的，因此被优先关注。n潜在污染： 药瓶的外部污染； 药物准备； 给药； 患者排泄。需要对全部过程进行评价和优化。 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION小瓶灌装隔离技术的工艺发展水平小瓶灌装隔离技术的工艺发展水平 具有规定气流的污染防护隔离装置；灌装操作过程中的小瓶污染防护；粉末缓冲剂再灌装过程中的真空；全在线清洗灌装机&压盖机；定量给料螺杆的最终反转；100橡皮塞位置确认。优化工艺将外部污染降到最低。 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION灌装小瓶操作员和使用者的安全净化灌装小瓶操作员和使用者的安全净化 通过优化的

12、洗涤工艺对灌装小瓶进行100外部洗涤以得到最佳结果。 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION洗涤改良洗涤改良1. 流速和机器速度的精确规定2. 采用标记物“荧光素”的高效清洗3. 清洗效率持续研究4. 安装具有补充喷嘴的预洗区CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION持续改进持续改进安道生200mg和1g小瓶的外部污染中位值Torrado等人，2006年4 纳克纳克/瓶瓶持续改进持续改进:下降了下降了1000,000倍倍/30年年第第1代代第第2代代改良的第改良的第2代代第第3代代改良的第改良的第3代代第第4代代精益生产1976/mg/瓶19

13、97/500纳克/瓶1988/0.5mg/瓶1999/纳克/瓶2000/纳克/瓶2003/纳克/瓶2002/纳克/瓶CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION药品名称药品名称作者作者中位值中位值最小值最小值最大值最大值顺铂顺铂1g(Mead Johnson)Harrison et al. (2005)62N.D.480顺铂顺铂2gConnor et al. (2005铂顺铂2gConnor et al. (2005)2505146435450顺铂顺铂2gConnor et al. (2005)22301438182顺铂顺铂2gConnor et

14、 al. (2005)26546844567顺铂顺铂2gConnor et al. (2005)589421298837顺铂顺铂2gConnor et al. (2005)341241391069819顺铂顺铂1g Crauste-Manciet et al. (2005)-N.D.N.D.安道生安道生1gHedmer et al. (2005)194.8130安道生安道生0.2gHedmer et al. (2005)134.924安道生安道生1/0.2gTorrado et al. (2006)4.00.335.1安道生安道生 1gFavier et al. (2003)2.9* 平均值安

15、道生安道生 1gFavier et al. (2003)11.9*百特百特Mead Johnson安道生安道生 - - 外部污染最低外部污染最低CMRCMR（致癌致畸物致癌致畸物纳克纳克/瓶瓶 ）CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION第一版 1981 只有几页第二版 04/1982第三版 09/1983第四版 09/1985第五版 04/1987第六版 05/1989 70 页第九版05/1999 94 页第12版04/2005 321 页第14版07/2009 400页 第16版 09/2011 编辑了最常用的化疗方案 总结了超过 200,000 篇文章和30,0

16、00篇摘要 包含血液和实体肿瘤两个部分，共400多页，51个不同的肿瘤适应症 成为成为肿瘤专家，大学，药监肿瘤专家，大学，药监局等的实用参考手册，甚至局等的实用参考手册，甚至被德国的海德堡肿瘤研究院被德国的海德堡肿瘤研究院图书馆收录图书馆收录化疗方案手册化疗方案手册_30_30多年的经验多年的经验CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION百特肿瘤百特肿瘤 5050多年在肿瘤科学资料上无与伦比的经验多年在肿瘤科学资料上无与伦比的经验v化疗方案手册化疗方案手册v药物交互作用手册药物交互作用手册v化疗药安全操作手册化疗药安全操作手册v 体表面积尺体表面积尺v 病人关怀资料病人

17、关怀资料CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION百特肿瘤药：百特肿瘤药：v质量好质量好进口原研，无菌无杂质，确保产品高品质；进口原研，无菌无杂质，确保产品高品质；v疗效好疗效好溶解性好，使用剂量准确，确保临床疗效；溶解性好，使用剂量准确，确保临床疗效；v安全性高安全性高瓶瓶外污染最低，确保药剂科操作人员的外污染最低，确保药剂科操作人员的安全。安全。世界级的标准和品质保证世界级的标准和品质保证CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION化疗方案化疗方案非霍奇金非霍奇金淋巴瘤用法举例淋巴瘤用法举例 安道生安道生n(R-)CHOP,(R-)CHOP,如

18、：如： n利妥昔单抗 375 mg/m 静脉注射第1天）n环磷酰胺 750 mg/m 静脉注射第1天n多柔比星 50 mg/m 静脉注射第1天n长春新碱 1.4 mg/m (max 2 mg) 静脉注射第1天n泼尼松 100 mg/d口服 第15天nG-CSF 5 ug/kg/d 皮下 第410天每23周一次，68个周期nFC-R, FC-R, 如：如：n利妥昔单抗 375 mg/m 静脉注射第1天）n氟达拉滨 25 mg/m 静脉注射第13天 n环磷酰胺 250 mg/m 静脉注射第13天 n利妥昔单抗 375 mg/m 静脉注射第1天 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRI

19、BUTION化疗方案慢性淋巴细胞性白血病（化疗方案慢性淋巴细胞性白血病（CLLCLL）用法举例）用法举例 nFCFC，如：，如：n氟达拉滨 30 mg/m/d 第15天口服n环磷酰胺 200 mg/m/d 第15天口服 每4周一次，6个周期 安道生安道生nFC-RFC-R如：如：n氟达拉滨 25 mg/m 第13天静脉给药n 环磷酰胺 250 mg/m 第13天静脉给药n利妥昔单抗 375 mg/m 第1天静脉给药 CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION淋巴瘤(lymphoma)： 起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫淋巴

20、细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤有逐年增多的趋势，全世界有患者450万以上。我国淋巴瘤的发病率男性明显多于女性，两性发病率均明显低于欧美及日本。发生于各个年龄阶段，20-40岁多见。城市发病率高于农村。疾病概论疾病概论CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤R-S细胞的特征 体积大小不一，以大为主，在20-60um形态极不规则，胞浆嗜双色性胞界不规则、胞质丰富，可是双核多核或多叶核，核膜厚、核仁大而明显，呈深红色，可达核的1/3，核呈双核性称为“镜形核”病理组织学检查发现R-S细胞是HL的特点。CONFIDENTIAL NOT FOR

21、 DISTRIBUTION霍奇金病组织学分型霍奇金病组织学分型(1965年年Rye会议会议)病理特点病理特点临床特点临床特点淋巴细胞为主型结节性浸润，主要为中小淋巴细胞，R-S细胞少见病变局限，预后较好结节硬化型以交织的胶原纤维，将浸润细胞分隔成明显结节，R-S细胞较大，呈腔隙型。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞多见 年轻发病，诊断时多、期，预后相对好混合细胞型纤维化伴局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞与较多的RS细胞混合存在有播散倾向，预后相对较差淋巴细胞消减型主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化及坏死，R-S细胞数量不等多形性多为老年，诊

22、断时已、期，预后极差CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION非霍奇金淋巴瘤的国际工作分类非霍奇金淋巴瘤的国际工作分类(IWF)(1982年年)低度恶性A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变) B 滤泡性小裂细胞型 C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型 中度恶性D滤泡性大细胞型 E 弥漫性小裂细胞型 F弥漫性小细胞与大细胞混合型 G 弥漫性大细胞型 高度恶性H免疫母细胞型 I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核) J小裂细胞型(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其它毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型及其他 CONFIDENTIAL NOT FOR DIST

23、RIBUTIONWHO（2001）分型方案中常见的淋巴瘤亚型）分型方案中常见的淋巴瘤亚型 (1)边缘区淋巴瘤(2)滤泡性淋巴瘤(3)套细胞淋巴瘤 (4)弥漫性大B细胞淋巴瘤(5)Burkitt淋巴瘤(6)血管原始免疫细胞性T细胞淋巴瘤(7)间变性大细胞型淋巴瘤(8)周围性T细胞淋巴瘤(9)蕈样肉芽肿/赛塞里综合症CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 2%CONFIDENT

24、IAL NOT FOR DISTRIBUTIONNHL生存率分组Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150边缘带B细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤大细胞间变性淋巴瘤总生存率约75%淋巴浆细胞淋巴瘤B-CLL/SLL结内边缘带淋巴瘤总生存率约55%弥漫性大B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt样淋巴瘤总生存率约45%套细胞淋巴瘤T淋巴母细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤总生存率30%CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION化疗方案乳腺癌用法举例化疗方案乳腺癌用法举例 nAC-T, AC-T, 即即n多柔比星 60 mg/mn环磷酰胺

25、 600 mg/mn多西他赛 100 mg/mn每3周一次，4个周期（辅助）nCMF,CMF,即即n环磷酰胺 100 mg/m 口服第114天n甲氨喋呤 40 mg/m 静脉给药第1天第8天n5-FU 600 mg/m 静脉给药第1天第8天n每4周一次，6个周期（辅助） 安道生安道生CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION疾病概述 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤 全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。 北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美 我国上海发病率最高 乳腺癌多发女性，男性少见。 20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发4060岁，尤其以更年期和

26、绝经期前后的妇女多见。CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION 是重要的全身性治疗。 可根据病情实施术前、术中、术后化疗。可降低术后复发率40%。 浸润性乳腺癌应用化疗，可提高生存率。 多采用联合化疗6周期。（CMF 或CAF等化疗治疗方案CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION药品通用名药品通用名称称商品名商品名剂型剂型规格规格单位单位最高零售最高零售价格价格生产企业生产企业环磷酰胺注射剂200mg瓶6.0江苏恒瑞医药股份有限公司环磷酰胺注射剂200mg瓶6.0山西普德环磷酰胺安道生注射剂200mg支32.5BaxterOncologyGm

27、bH环磷酰胺安道生注射剂1g支111BaxterOncologyGmbH药品通用名称药品通用名称 商品名商品名剂型剂型规格规格单位单位最高零售最高零售价格价格生产企业生产企业异环磷酰胺 匹夫平注射剂1g瓶116 江苏恒瑞医药股份有限公司异环磷酰胺 匹夫平注射剂0.5g瓶68.2江苏恒瑞医药股份有限公司异环磷酰胺和乐生注射剂1g瓶262Baxter Oncology GmbH药品通用名药品通用名称称商品名商品名剂型剂型规格规格单位单位最高零售最高零售价格价格生产企业生产企业美司钠美安注射剂400mg:4ml瓶17.1 江苏恒瑞医药股份有限公司 亿迪真注射剂400mg:4ml*5支盒80.6 山西

28、普德美司钠NO注射剂400mg:4ml*15支盒397 Baxter Oncology GmbH附：产品价格附：产品价格CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION简明处方资料通用名称：通用名称：注射用环磷酰胺功能主治：功能主治：本品为目前广泛应用的抗癌药物，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤有较好的疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的疗效。用法用量：用法用量：成人常用量：单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2，加生理盐水2030ml，静脉冲入，每周1次，连用2次，休息12周重复。联合用药50060