病例对照研究Case-control for phD

1、病例对照研究Case-control Study目的临床流行病学设计评价新疗法的效果随机临床试验评价预后因素 队列研究评价疾病的危险因素 病例对照研究队列研究什么是病例对照研究？Lilienfeld: 比较两组人群在一种或多种欲研究因素或特征上的差异传统上，在以病例为基础的（case-based）病例对照研究中，研究对象是在疾病可能的因果关系链的末端时段选择的病例对照研究的基本性质病例对照研究的基本性质观察性研究定义上，观察性研究是研究者对欲研究因素的“分布”不施加控制良好的相关学科知识：地质学，地理学，生态学，等实质上，病例对照研究是观察性的，而非实验性的因此，在依据统计学关联进行因果关系判

2、断时，要格外地谨慎。假设的危险因素与疾病是否存在统计学关联？两类研究样本：应用人群或群组作为观察单位应用人群或群组作为观察单位-描述性研究（患病率，发病率，趋势）-出生队列分析（队列，年龄，时间作用）-生态学研究应用个体作为观察单位应用个体作为观察单位-队列研究-病例对照研究Case-based Nested Case-cohort 在确定的队列内-横断面研究定义定义 它主要用于广泛探索疾病的危险因素，它主要用于广泛探索疾病的危险因素，为进一步深入进行队列研究提供明确的为进一步深入进行队列研究提供明确的病因线索。病因线索。 按是否患有所研究的疾病而将研究对象按是否患有所研究的疾病而将研究对象分

3、为病例组和对照组，比较两组人群既分为病例组和对照组，比较两组人群既往的暴露情况及程度，根据比值比来推往的暴露情况及程度，根据比值比来推测暴露与疾病之间的联系。测暴露与疾病之间的联系。暴露（Exposure）：指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素。 研究的类型病例与对照不匹配病例与对照不匹配在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象。一般对照数目应等于或多于病例人数，除此之外无其他限制或规定。病例与对照匹配病例与对照匹配匹配或称配比（Matching），既要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹

4、配因素的干扰。1、频数匹配（Frequency Matching） 成组匹配(Category Matching) 匹配的因素所占的比例，在对照组与病例组一致。 （男女各半； 40岁以上者各3/1）2、个体匹配（Individual Matching） 以病例和对照个体为单位进行匹配。 1：1匹配称配对； 1：2、 1：3、- 1：R称为匹配。哪些情况需要匹配？哪些情况需要匹配？ 一般只对已知对疾病有影响的、作用强的混杂因素一般只对已知对疾病有影响的、作用强的混杂因素进行匹配。进行匹配。匹配一些最重要的、明显可致混杂的变匹配一些最重要的、明显可致混杂的变量，即可使统计效率提高、消除偏倚量，即可

5、使统计效率提高、消除偏倚。 暴露因素与疾病之间有明显的联系，如不匹配可致暴露因素与疾病之间有明显的联系，如不匹配可致混杂，如年龄、性别等。混杂，如年龄、性别等。 用调整方法难以处理的外源性变量，如住址、出生用调整方法难以处理的外源性变量，如住址、出生地，因这些变量的划分较困难，匹配后还可控制研地，因这些变量的划分较困难，匹配后还可控制研究对象的社会经济状况。究对象的社会经济状况。哪些情况需要匹配？哪些情况需要匹配？ 罕见疾病因病例数目较少，如对照来源较多，罕见疾病因病例数目较少，如对照来源较多，可适当可适当多匹配多匹配12个因素个因素。 所匹配的因素所匹配的因素不应是暴露与疾病因果链的中间不应

6、是暴露与疾病因果链的中间环节。环节。 如果具有自然匹配的条件则更佳，如同卵双生。如果具有自然匹配的条件则更佳，如同卵双生。 对常见病，一个病例一般只配一个对照，检验对常见病，一个病例一般只配一个对照，检验效率即可达到效率即可达到0.90，如再增加对照，也不会使检，如再增加对照，也不会使检验效率提高多少。验效率提高多少。配比过度（配比过度（Over-matching）把不必要的项目进行匹配，企图使病例与对照尽可能地一致，就有可能丢失有益的信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。研究步骤（一）提出假说（一）提出假说（二）选择研究对象（二）选择研究对象 1. 病例组病例组 2.对照组对照组（三）

7、结果分析（三）结果分析选择研究对象（1） 在研究设计时，要明确规定所研究疾病的确定标准，以便确定病例和对照。 已有明确诊断标准的疾病 应用国际或国内通用的标准 目前尚无普遍被认可的病例确定标准的疾病 自拟标准或工作定义 选择在病因学意义上同质的病例 所选病例应能代表人群中所有患该病的病例 宫体腺癌 子宫癌 宫颈扁平上皮癌选择研究对象（2） 病例组 死亡病例 现患病例 新发病例选择研究对象（3）选择研究对象（3） 病例组横断面研究横断面研究死亡时点患病率病例非病例病例生存效应，新发患病偏倚对照病例对照研究病例对照研究 代表总体 或全部非患病人群 或产生病例的人群 代表性好 是指所选的对照在暴露机

8、会和混杂因素的 分布上与产生病例的人群相似选择研究对象（4） 对照组选择研究对象（4） 对照组 人群样本作对照 收集的病例是该人群产生的全部病例时，该人群的随机样本是很好的对照 医院病人作对照 对照所患疾病的病因与研究疾病的病因不能相同或相似选择研究对象（5） 对照组Leukemia Study: Design Case-control study (15 years old) Three Italian cities Rome, Pavia, Bologna 363 cases of acute leukemia identified in 1986-1990 1161 controls:

9、Outpatients seen in same Hematology Departments, not found to have a hematologic disorder, and non-malignant disorder patients seen in same hospitals, in a random day each week for the duration of case ascertainment Interviews within 2-3 days of admission (cases) or same day as visit (control)201211

10、00)(2ppqpqpqpnzz-选择研究对象（6） 样本含量 病例组和对照组人数相等但不匹配 以及成组匹配时的样本量计算Z和Z分别是和值对应的标准正态分布分位数(查表)p0和p1分别是所研究因素在对照组和病例组的估计暴露率q0 = 1- p0，q1=1-p1；P= (p0+ p1)/2 , q= 1-p；p1 = (OR p0)/(1- p0+OR p0)；选择研究对象（7） 样本含量例1. Schlesselman在小儿先天性心脏病与母亲孕期口服避孕药(OC)关系的病例对照研究中，假定育龄妇女中应用OC者占30，孕期服用OC与小儿先天性心脏病的RR=3，=0.05(双侧检验)，=0.10；

11、查表Z=1.96，Z=1.28。q0 = 1- 0.3 = 0.7p1 = (3 0.3)/(1- 0.3+3 0.3) = 0.5625q1=1-0.5625 = 0.4375P = (0.3+ 0.5625)/2 = 0.4313； q = 1-0.4313 = 0.5687 n=73 n=73 在此条件下研究，暴露组和对照组至少各需73人选择研究对象（8） 样本含量20120011)()11(PPRqpqpqpRnzz-1：R匹配时样本量的估计：一个病例配R个对照时，Schlesseman提供的计算公式为P= (P1+RP0) / (1+R) ； q= 1 - pn为病例组的样本量，RN

12、为对照组的样本量。选择研究对象（9） 样本含量mZZppp-211222() 1:1 配对病例对照研究的样本量计算pO RO RRRRR11m为需要结果不一致的对子数。 M = m / pe pe p0q1+p1q0 M为研究需要的总对子数，pe 为病例组和对照组暴露情况不一致的对子数出现的频率。 p0和p1分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率。选择研究对象（9） 样本含量 1:1配对的病例对照资料配对的病例对照资料 病例病例 对照对照 有暴露史有暴露史 无暴露史无暴露史 对子数对子数 有暴露史有暴露史 a b a+b 无暴露史无暴露史 c d c+d 对子数对子数 a+c b+d t

13、=a+b+c+d 表内的a,b,c,d分别代表病例和对照配对的对子数 结果分析结果分析 （1） 不匹配不分层资料的分析不匹配不分层资料的分析 病例对照研究资料暴露或特征 病例组 对照组 合 计 有 a b n1 无 c d n2 合 计 m1 m2 N结果分析结果分析 （2） 例例2.在探讨母亲围产期暴露放射线与儿童白血在探讨母亲围产期暴露放射线与儿童白血病关系的病例对照研究中，从肿瘤登记处病关系的病例对照研究中，从肿瘤登记处查到查到100例白血病儿童，再从病例的邻居中例白血病儿童，再从病例的邻居中选取选取200名非白血病儿童作为对照组，然后名非白血病儿童作为对照组，然后通过这些儿童的父母了解

14、母亲在怀孕期间通过这些儿童的父母了解母亲在怀孕期间是否有放射线暴露史。是否有放射线暴露史。结果分析结果分析 （3） 母亲围产期暴露放射线与儿童白血病的关系母亲围产期暴露放射线与儿童白血病的关系 儿童白血病儿童白血病 放射线暴露史放射线暴露史 病例组病例组 对照组对照组 合计合计 有有 30 45 75 无无 70 155 225 合计合计 100 200 300结果分析结果分析 （4） 应用卡方检验分析病例组和对照组儿童的母亲在怀孕期放射线应用卡方检验分析病例组和对照组儿童的母亲在怀孕期放射线暴露率是否存在显著性差异暴露率是否存在显著性差异卡方检验的公式：卡方检验的公式： 本研究资料的计算结果

15、：本研究资料的计算结果： X2 =2 , 0.20P0.10。说明病例组和对照组儿童的母亲在怀孕期间放射线暴露率无显说明病例组和对照组儿童的母亲在怀孕期间放射线暴露率无显著性差异，所以尚著性差异，所以尚不能不能认为母亲怀孕期间接触放射线与儿童白认为母亲怀孕期间接触放射线与儿童白血病有关。血病有关。Xadbcnabcdacbd22-()()()()()结果分析结果分析 （5） 计算暴露与疾病关联的强度计算暴露与疾病关联的强度暴露与疾病的关联强度用相对危险度暴露与疾病的关联强度用相对危险度(relative risk, RR)表示，即暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率表示，即暴露组发病率（或

16、死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）之比。（或死亡率）之比。在病例对照研究中，由于在病例对照研究中，由于a / n1 1 和和c / n0 0不能代表暴露组和不能代表暴露组和非暴露组的发病率或死亡率，所以不能直接计算相对危非暴露组的发病率或死亡率，所以不能直接计算相对危险度。在病例对照研究中，如果所研究疾病的发病率较险度。在病例对照研究中，如果所研究疾病的发病率较低低 ( 5%)( 1RR 1，说明暴露因素与疾病存在，说明暴露因素与疾病存在“正正”关联，关联， 暴露因素是疾病的危险因素。暴露因素是疾病的危险因素。 RR 1RR 1，说明暴露因素与疾病存在，说明暴露因素与疾病存在“负负”关联，关

17、联， 暴露因素是疾病的保护因素。暴露因素是疾病的保护因素。ORaa c ca cbb d db da cb dadbc()/()()/()/结果分析结果分析 （8） OR的可信区间的可信区间95可信区间，应用方法是可信区间，应用方法是Woolf法。计算步骤如下：法。计算步骤如下： OR自然对数的方差为：自然对数的方差为： InOR 95%可信区间为可信区间为 InOR(95%)的反自然对数值即为的反自然对数值即为OR的的 95%可信区间可信区间V a rIn O Rabcd() 1111InORInORVarInOR(%)()951.96结果分析结果分析 （9） 匹配资料的分析匹配资料的分析

18、匹配资料与非匹配资料的处理和计算方法是一致的。匹配资料与非匹配资料的处理和计算方法是一致的。 1:1匹配资料即配对资料，配对资料的整理和计算有其特匹配资料即配对资料，配对资料的整理和计算有其特 点，并有特定的计算公式。点，并有特定的计算公式。1:M (M=2,3,4-)匹配资料的分析方法与之不同。匹配资料的分析方法与之不同。 结果分析结果分析 （10） 1:1配对的病例对照资料配对的病例对照资料 病例 对照 有暴露史 无暴露史 对子数 有暴露史 a b a+b 无暴露史 c d c+d 对子数 a+c b+d t=a+b+c+d 表内的a,b,c,d分别代表病例和对照配对的对子数结果分析结果分

19、析 （11） 应用应用McNemar公式计算卡方值：公式计算卡方值： ORc / bOR的的 95可信区间计算用可信区间计算用Miettinen法。法。 Xbcbc22-()O R O RO RuLX,. ,(. /)(. /. )1 1961 196 65821.712571.14Assessment of multiple exposuresSelf-reported jobs and hobbies with potential exposure to solvents among 660 systemic sclerosis cases and 2,227 controls, Mich

20、igan(1980-1992) Cases(no.) Controls(no.) Exposured Total Exposured Total OR 95%CIMedical diagnostic or pathology laboratory 17 657 40 2224 2.1 1.2, 3.8Professional cleaning or maintenance 42 653 116 2221 1.8 1.3, 2.7Film developing or publishing 38 657 106 2220 1.6 1.1, 2.4Perfume, cosmetic, or drug

21、 manufacturing 3 659 5 2226 1.5 1.0, 2.4Fiberglass industry 1.9 0.7, 4.9Leather tanning or shoe manufacturing 1.7 0.5, 5.9Dry cleaning 1.4 0.9, 2.2Chemical or dye manufacturing 1.3 0.2, 7.4Plastics industry 1.3 0.7, 2.3Hair dressing 1.2 0.5, 2.7Past exposure to solvents in medical diagnostic or path

22、ology lab Cases Controls Yes 17 40 No 640 2184 Total 657 2224 Odds of exposure 17 : 640 40 : 2184 Odds Ratio = 17 : 640 / 40 : 2184 = 1.45 偏倚及其防止偏倚及其防止一、选择偏倚（一、选择偏倚（Selection Bias） 由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。存在差异而引起的误差。一、选择偏倚（一、选择偏倚（Selection Bias）1、入院率偏倚 (Admission R

23、ate Bias)2、现患病例-新发病例偏倚 (Prevalence-incidence Bias) 男女直结肠癌3、检出症候偏倚 (Detection Signal Bias) 复方雌激素 阴道出血后就医 子宫内膜癌4、时间效应偏倚 (Time Effect Bias)二、信息偏倚二、信息偏倚 (Information Bias)1、回忆偏倚、回忆偏倚 （Recall Bias）2、调查偏倚、调查偏倚 (Investigation Bias)三、混杂偏倚三、混杂偏倚 (Confounding Bias)当研究某个因素与某疾病的关联时，由于某个既与当研究某个因素与某疾病的关联时，由于某个既与疾

24、病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象叫混杂，其所带来的偏倚与疾病的联系。这种现象叫混杂，其所带来的偏倚称为混杂偏倚，此外来因素称混杂因素。称为混杂偏倚，此外来因素称混杂因素。混杂因素具备的条件1、是所研究疾病的危险因素2、与所研究的因素有联系3、不是所研究的因素与疾病因果链上的 的中间环节如何判断可疑的混杂因素是否需要调整如何判断可疑的混杂因素是否需要调整cOR（粗的、未调整的（粗的、未调整的OR） ORi （第（第i层的层的OR）、视、视cOR ORi的比值而定。的比值而定。cOR ORi接近，可以不作调整。接近，可以不作调整。、混杂因素分布的差异有无显著性。、混杂因素分布的差异有无显著性。口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果服未服合计对照合计cOR.19口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果表例表例按年龄分层后的结果按年龄分层后的结果=40岁 (+)(-)合计 (+)(-)合计 21 2