阿立哌唑项目立项论证稿20140801

1、阿立哌唑项目立项论证意见稿1.简介阿立哌唑是一种用于治疗精神分裂症的药物。阿立哌唑是Otsuka公司与百时美-施贵宝公司联合开发的一种新型非典型抗精神病药物。它为喹啉酮衍生物，属第三代非典型抗精神病药物。美国食品及药物管理局FDA于2002年11月15日批准上市。化学名称：7-4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基丁氧基-3，4-二氢喹啉酮。分子式： C23H27Cl2N3O2 分子量： 448.39 结构式：CAS：129722-12-9【性质】无色片状结晶，微溶于水（室温下1ug/ml），味苦，熔点139.0139.5。【制法】7-（4-溴丁氧基）-3,4二氢喹诺酮和碘化钠在乙腈中，回流

2、。加入1-（2、3二氯苯基）哌嗪和三乙胺，回流。蒸出溶剂，得到的物质溶于氯仿，用水洗，无水硫酸镁干燥。用乙醇重结晶即可。【用途】阿立哌唑是第一种多巴胺系统稳定剂，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效。用于治疗精神分裂症，能够显著改善这类精神分裂症状，但却没有其他抗精神病药常见的一些副作用，例如体重的增加和非自主性肌肉活动等，但可能会导致头痛、焦虑及失眠等症状。【用法与用量】口服，每日1次。推荐用法为第一周起始剂量5mg/日，第二周为10mg/日，第三周为15mg/日，之后可根据个体的疗效和耐受情况调整剂量。有效剂量范围1030mg/日，最大剂量不应超过30mg/日。2.原料药来源 国家局已批

3、3家企业生产，1家进口原料药。如下：1.阿立哌唑 (国药准字H20041505 重庆医药工业研究院有限责任公司 86901068000011)联系电话625059762.阿立哌唑 (国药准字H20143094 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 86909643000050) 联系电话0518-823426003.阿立哌唑 (国药准字H20041500 成都弘达药业有限公司 86902041000011)联系电话028-875099664.阿立哌唑（H20110499 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd 86979080000241）3.

4、国内上市批准情况国内阿立哌唑制剂是口服的，主要为片剂、胶囊和口腔崩解片。具体信息如下：3.1片剂（3家）1. 阿立哌唑片 (国药准字H20041501 H20041502 成都康弘药业集团股份有限公司 86902016000039 86902016000022)，规格： 5mg；10mg；2. 阿立哌唑片 (国药准字H20041506 H20041507 上海中西制药有限公司 86900834000019 86900834000026 )，规格：5mg；10mg3. 阿立哌唑片 (国药准字H20061304 H20061305 H20061306 浙江大冢制药有限公司 869046190000

5、10 86904619000034 86904619000027) 规格：5mg；10mg；15mg3.2胶囊（1家）1.阿立哌唑胶囊 (国药准字H20090315 上海中西制药有限公司 86900834000637)，规格：5mg3.3口腔崩解片（1家）1. 阿立哌唑口腔崩解片 (国药准字H20060521 H20060522 H20060523 成都康弘药业集团股份有限公司 86902016000053 86902016000015 86902016000046) ，规格：5mg；10mg；20mg4.FDA批准情况FDA批准的阿立哌唑有片剂、口腔崩解片、口服溶液、注射液、长效肌肉注射剂。

6、4.1片剂1. Aripiprazole Tablet (申请号078583 APOTEX INC)，规格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；2. Aripiprazole Tablet (申请号078613 BARR LABS INC)，规格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；3. Aripiprazole Tablet (申请号078614 SUN PHARMA GLOBAL)，规格： 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；4. Aripiprazole Tablet (申请号201519 TORRENT PHARMS

7、LTD)，规格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；5. Aripiprazole Tablet (申请号202101 ALEMBIC PHARMS LTD)，规格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；6. Abilify Tablet (申请号021436 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，规格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；4.2口腔崩解片1. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申请号078612 BARR LABS INC)，规

8、格：10mg；15mg； 20mg；30mg；2. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申请号090165 ZYDUS PHARMS USA INC)，规格：10mg；3. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申请号202102 ALEMBIC PHARMS LTD)，规格：10mg；15mg；4. Abilify Orally Disintegrating Tablet (申请号021729 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，规格：10mg； 15mg； 20mg(停

9、止上市）；30mg（停止上市）；4.3口服溶液1. Abilify Tablet (申请号021713 OTSUKA PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND COMMERCIALIZ)，规格：1mg/ml；4.4注射液1. Abilify Injectable (申请号021866 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，规格：9.75mg/1.3ml(7.5mg/ml)；4.5长效肌肉注射剂1.ABILIFY MAINTENA KIT(申请号202971 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，规格：300mg/vial；400m

10、g/vial；5.国内阿立哌唑注册情况国内再审品种主要为原料药和制剂（片、口腔崩解片、口服溶液）的申报。注册类别注册情况原料药7家注册2家进口片剂7家口腔崩解片2家口服溶液1家进口6.阿立哌唑质量标准阿立哌唑新药转正标准第76册134JX20010071阿立哌唑片JX20040158阿立哌唑口腔崩解片国家药监局标准颁布件(2011)JX200001947.知识产权情况经过查询到相关制剂专利如下表：序号申请号专利名称1200910247350.7   一种阿立哌唑固体制剂及其制备方法202811214.8   阿立哌唑口服溶液32004

11、80031386.7   制备具有所需平均粒度的无菌阿立哌唑的方法 4201210235157.3   一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法5 200710078367.5   一种阿立哌唑微晶的制备方法 6200480025287.8   阿立哌唑的给药方法7  200510026517.9   阿立哌唑晶型及其制备方法8  200680050282.X 阿立哌唑的干法制剂 920048003081

12、4.4   控释无菌阿立哌唑注射剂和方法 10200910147493.0 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法11200580003865.2    制备阿立哌唑的方法 125006528美国阿立哌唑化合物专利及产品专利（专利过期日2014/10/20）阿立哌唑在国内已经上市，虽然有很多合成和制剂的专利，但在美国的化合物专利及产品专利是2014.10.20过期，估计会到2015年失效，我们可以避开国内专利方面问题。8.生产可行性目前，我们可以选择的是片剂、胶囊、口服溶液和注射剂。制备阿立哌唑口服溶液的困难在于要用适于长期给药并

13、适于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解该微溶的药物，其同时还能抵消十分苦的味道并保持适当的稳定性。制备阿立哌唑注射液难点在于无菌溶解并在溶液中均匀分散该药物，阿立哌唑在血液中的血药浓度的稳定。在片剂上，国内仿制的较多，工艺相对难点不多，但市场风险性会增加，至于胶囊，原研厂没有胶囊剂，国内已上市的有胶囊剂，再研发的就是仿制国内的胶囊。阿立哌唑口服溶液和注射液的参比制剂国内没有，需要进口。阿立哌唑片（安律凡）（原研厂生产）国内市场上是处方药（精神神经类），都是需要处方才能拿到药，故参比制剂的购买也比较麻烦。9. 医保相关 阿立哌唑相关制剂进入了国家基本药物，并属于是乙类医保品种。9.1基本药物96阿

14、立哌唑Aripiprazole片剂、胶囊、口腔崩解片：5mg、10mg国家9.2医保目录602乙类阿立哌唑口服常释剂型国家(602)乙类阿立哌唑口腔崩解片国家限不配合服药患者10.国内阿立哌唑的最高零售价格药品名称剂型/规格/单位市场价格生产厂家每单位价格来源阿立哌唑片剂10mg*10/盒（瓶）180.00浙江大冢制药有限公司1.8元/mg发改价格20124134号阿立哌唑片剂5mg*10/盒（瓶）106.00浙江大冢制药有限公司2.12元/mg发改价格20124134号阿立哌唑口腔崩解片口腔崩解片剂/5mg*20片 / 盒56.80成都康弘药业集团股份有限公司0.568元/mg沪价费2014

15、12号阿立哌唑胶囊硬胶囊剂/5mg×14粒×2板 / 盒71.80上海中西制药有限公司0.513元/mg沪价费201412号阿立哌唑片片剂/10mg*7片 / 盒32.00上海中西制药有限公司0.457元/mg沪价费201412号阿立哌唑片片剂（薄膜衣片）/5mg*10片*2板 / 盒52.50成都康弘药业集团股份有限公司0.525元/mg沪价费201412号口服制剂每粒或每片售价每mg阿立哌唑最高0.457-2.12元，2014年片剂每片（4.57/2=2.285）薄膜衣片2.625，口腔崩解片2.84，硬胶囊2.564，平均5mg的口服制剂价格为2.5785。而阿立哌唑

16、原料药查询有报价1kg99%2500/2680/2800/3200/4000元，即每5mg原料药成本为0.0125/0.0134/0.014/0.016/0.020元，按原料药成本计，本项目口服制剂价值增加 128.95倍到206 倍 。由此可见，此项目利润可观。11.市场情况药物作用机制、疗效和安全性阿立哌唑是一种具有全新作用机制的新型非典型抗精神病药。、期临床试验研究的结果表明，阿立哌唑可显著改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，并具有副作用小、复发率低、适于长期维持治疗等优点。因此，阿立哌唑将成为临床治疗精神分裂症的有效药物。 阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状

17、、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定，对其他精神障碍也可能有一定疗效。该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗，同时由于其独特的药理学特征，对今后抗精神病药物治疗的深入以及精神科领域的发展必然带来一些新的探索。 阿立哌唑是Otsuka公司与百时美-施贵宝公司联合开发的一种新型非典型抗精神病药物。与以前的典型抗精神病药物完全阻滞D2受体不同，阿立哌唑为D2的部分激动剂，在同一浓度对突触前D2多巴胺自主受体有激动作用，对突触后D2多巴胺受体有拮抗作用。阿立哌唑这种独特的药理作用机制，使其不但对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，而且，其锥体外系副作用及内分泌性副作用（如催乳素

18、增高）比传统的抗精神病药物或以前的非典型抗精神病药物都小。因此，阿立哌唑被喻为抗精神病药物中的一朵“奇葩”（goldilock），具有良好的应用前景。 传统的抗精神分裂症药物如氯丙嗪，氟哌啶醇等，由于完全阻滞脑内D2受体，在产生抗精神分裂症效应时，也产生很多令患者难以忍受的副作用，尤其是锥体外系症状，在很大程度上限制了这类药物的应用。阿立哌唑作为一种具有全新作用机制的新型非典型抗精神病药，经大量临床研究结果证实，在精神分裂症治疗中具有疗效肯定，不易复发，副作用小等优点。因此，专家认为，阿立哌唑的开发和应用，将可能为开发治疗精神分裂症药物指引一个新方向。 国内发病及用药结构变化 近十几年来，国内

19、精神分裂症患病率已经表现出上升趋势，由1982年的5.69%。上升到1993年的6.55%。据2002年我国卫生部的通报，我国精神分裂症患者约有800万人，每年新增患病人数15万人，到2006年将增加到860万人左右。 2006年，全国样本医院抗精分药的用药金额已超过1.2亿元，复合年增长率为33.5%，增速不但高于医院整体用药和精神神经用药的增速，也高于安定类用药大类的增长，按比例放大后可推算出，全国医院抗精分药整体用药金额在10亿元以上。 其中，拉动市场增长的主要因素同样来自于非典型抗精分药的突出表现，2006年非典型抗精分药已占到该市场总份额的95%以上，而传统抗精分药的销量则出现了持续

20、下滑，其份额由2000年的40%以上降至2006年的不足5%。 虽然抗精分药的用药金额在6年内增长了约500%，但其用药数量仅增长了15%，可见推动市场增长的根本因素是用药结构发生了较大变化，更多的非典型抗精分药正逐步取代传统抗精分药的地位。2006年，虽然传统抗精分药的用药数量仍然领先于非典型抗精分药，但随着更多非典型抗精分药涌入国内市场并在临床上得到更广泛的使用，国内抗精分药物市场将翻开全新的局面且继续保持高增长态势。 阿立哌唑作为全球首个多巴胺-5-HT系统稳定剂，其凭借作用机理和安全性评价被誉为第三代抗精分药，自上市以来取得相当不俗的成绩。作为全球市场增长最快的抗精分药，阿立哌唑200

21、4年在国内上市后，增长速度非常惊人，2006年即已超过传统药物的整体销量增速，在所有同类药中位列第四。阿立哌唑的国际市场情况阿立哌唑荣获2013年全球十大畅销药物排行榜第十位，全球销售额达到55.01亿美元，其中85%的销售额来自美国市场，为开发者大冢制药和百事施贵宝共享药物。去年为总部在纽约的百事施贵宝创造了22.89亿美元的利润，这比前一年下降了19%。阿立哌唑专利保护在欧洲将在今年到期，紧接着2015年4月将在美国到期。公司都采取了一系列手段来保住此药的销售额，大冢制药和丹麦灵北制药在欧盟推出长效版精神分裂症药物Abilify Maintena，该药为每月一次的肌内注射（IM）剂型药物，用于口服阿立哌唑稳定病情的精神分裂症成人患者的维持治疗。目前，Abilify Maintena已获FDA、欧盟、加拿大批准。阿立哌唑的国内市场情况阿立哌唑