缺血性卒中二级预防-抗血小板药物概要

1、 缺血性卒中二级预防缺血性卒中二级预防 -抗血小板药物抗血小板药物浙江大学医学院附属邵逸夫医院 神经内科 胡兴越预防卒中，预防卒中复发，预防卒中，预防卒中复发，减少死亡，减少致残，减少死亡，减少致残，迫在眉睫！迫在眉睫！卒中中国头号健康“杀手”1，沉重社会家庭负担中国现存卒中患者700700多万多万2，缺血性卒中约占70%存活者中约3/43/4丧失劳动能力劳动能力2平均每3 3个卒中患者中，就有1 1人卒中复发2每年用于卒中治疗的费用高达200200亿亿元11.中国脑卒中防治, 2011;1(1): 4-62.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料,2011;3:2相对危险减少%绝对危

2、险减少%NNT抗血小板(阿司匹林)131.0100他汀调脂160.44230抗高血压(卒中/TIA后，血压升高)312.245抗凝治疗（房颤）678.013颈动脉内膜剥离443.826脑卒中的二级预防效果Cerebrovasc Dis 2008;25:457507每年避免一例严重血管事件所需要治疗的人数（NNT）缺血性卒中二级预防的三大基石缺血性卒中二级预防的三大基石1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2 1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林

3、和缓释双嘧达莫的复合制剂和缓释双嘧达莫的复合制剂 波立维1998年在美国上市 阿司匹林1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市197719881998-1999199620012011背景介绍背景介绍-主要抗血小板药物主要抗血小板药物1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE波立维2001年在中国上市20082008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS何时启动抗血小板药物防治卒中复发？何时启动抗血小板药物防治卒中复

4、发？尽早干预，更大获益卒中二级预防应该从急性期就开始实施DaysNeurology 2005; 64: 817-20.小卒中发生后小卒中发生后48小时小时之内卒中再发风险最高之内卒中再发风险最高0510152025303501234567891011121314患者比例患者比例 4项队列研究，2,416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 超过半数卒中复发在48小时内小卒中后小卒中后 天内卒中复发风险高达天内卒中复发风险高达Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-3287天 1个月 3个月卒中发生率（%） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究

5、，纳入英国牛津郡牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心个家庭卫生中心174例小卒中例小卒中/TIA患者患者小卒中/TIA后缺血性卒中发生后为何需要缺血性卒中发生后为何需要早期抗血小板治疗？早期抗血小板治疗？l病理生理机制：多数缺血性卒中都以大动脉粥样硬化病变为主要原因,粥样斑块多发生大血管分叉处，致使管腔狭窄，甚至可完全阻断某枝动脉；再者因血管内膜粗糙（管壁不完全、溃疡、狭窄）可使血小板发生粘附、聚集、形成凝集块，脱落后流向血管末端，使血管栓塞导致短暂性脑缺血，或脑栓塞。l抗血小板药物的作用机制：抑制各种因素（ADP受体 、TXA2）导致的血小板激活、粘附、聚集

6、，和血栓形成。l抗血小板药物的治疗目的：在缺血性卒中急性期的主要治疗目的是阻止血小板激活粘附聚集过程，从而避免进一步加重血栓负荷，以预防缺血事件复发，减少下一次缺血发作带来的神经功能损害，而并非改善或逆转卒中后的神经功能缺损。l所以：急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际上属于卒中的二级预防范畴。血小板聚集血小板聚集形成白色血栓形成白色血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下内皮下血小板粘附到内皮下血小板粘附到内皮下血小板血栓血小板血栓血小板在生理性止血过程中的重要作用血小板在生理性止血过程

7、中的重要作用动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件AT事件事件动脉粥样硬化血栓形成的抗血小板治疗：动脉粥样硬化血栓形成的抗血小板治疗：Time Is Brain!血栓事件后需要血栓事件后需要急性抗血小板治疗急性抗血小板治疗早期抗炎、抗氧化、修复血管壁治疗早期抗炎、抗氧化、修复血管壁治疗Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.关键所在：血栓形成急性期尽早干预！关键所在：血栓形成急性期尽早干预！ASA=阿司匹林; COX=环氧化酶; PDE=磷

8、酸二酯酶. cAMP=环磷酸腺苷, cGMP=环鸟苷酸Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.作用机制作用机制ASA: 通过抑制环氧合酶减通过抑制环氧合酶减少少TXA2的形成而减少血小的形成而减少血小板活化和聚集板活化和聚集双嘧达莫：通过增加血小双嘧达莫：通过增加血小板内板内cAMP浓度而抑制血浓度而抑制血小板活化和聚集小板活化和聚集 cGMP 双嘧达莫双嘧达莫 ASA 小卒中发生后紧急启动抗血小板治疗有效么？小卒中发生后紧急启动抗血小板治疗有效么？Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144Phase I2002年年

9、4月月1日日, 至至2004年年9月月30日日Phase II 2004年年10月月1日日, 至至2007年年3月月31日日社区医师接诊，日间预约TIA专病门诊医师，由神经科专科医师传真治疗建议无需预约，患者立即收入TIA门诊，并立即给予治疗病情评估延迟（中位时间）3天 (2-5 d)1天 (0-3 d) (p0.0001)治疗建议延迟（中位时间）20天 (8-53 d)1天 (0-3 d) (p0.0001) EXPRESS研究研究: 目的和设计目的和设计Early use of Existing PREventive Strategies for Stroke (EXPRESS)氯吡格雷氯

10、吡格雷首次给予降压药首次给予降压药020406080020406080204060801000卒中复发风险卒中复发风险%自患者就诊到医师处方的时间（天）自患者就诊到医师处方的时间（天）Phase 1- 延迟治疗，神经专科医师处方传真给社区医师延迟治疗，神经专科医师处方传真给社区医师Phase 2- 早期评估，急诊治疗早期评估，急诊治疗Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144小卒中早期预防能降低卒中早期再发风险小卒中早期预防能降低卒中早期再发风险达达80EXPRESS (2002-07)Rothwell PM, Giles MF, Chandrathev

11、a A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.OCSPP30 mg以上任何剂量的阿以上任何剂量的阿司匹林仅对缺血性脑血管疾司匹林仅对缺血性脑血管疾病有中等保护作用病有中等保护作用n 剂量增加获益并未增加剂量增加获益并未增加n需要更多更有效的药物治疗需要更多更有效的药物治疗方式方式Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板

12、更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%65 23 （P.0001）需要更多更有效的药物治疗方式需要更多更有效的药物治疗方式!增加阿司匹林剂量却会增加严重出血风险严重出血发生率严重出血发生率% 100mg n=5320101-199mg n=3109 200mg n=4110阿司匹林剂量阿司匹林剂量Peters. Circulation 2003;108:1682Insights for CURE阿司匹林对缺血性卒中预防的总结阿司匹林对

13、缺血性卒中预防的总结l 除溶栓外，目前仅仅有的证据仍然是除溶栓外，目前仅仅有的证据仍然是IST和和CAST关于阿司匹林的关于阿司匹林的研究；研究；l 急性期应用急性期应用ASA预防卒中进展疗效局限；预防卒中进展疗效局限；l 应用阿司匹林仍有相当一部分患者再发脑血管事件；应用阿司匹林仍有相当一部分患者再发脑血管事件；l 阿司匹林对有高危因素譬如糖尿病者其疗效降低；阿司匹林对有高危因素譬如糖尿病者其疗效降低；l 胃肠道反应和阿司匹林哮喘等副作用限制临床应用胃肠道反应和阿司匹林哮喘等副作用限制临床应用Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;

14、324:71-86.J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999; 66: 557-559 Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3264-72.阿司匹林是可以预防卒中的经典方法，但并非唯一标准治疗需要寻找更有效更安全的治疗

15、药物 缺血性卒中抗血小板治疗：缺血性卒中抗血小板治疗：比单用阿司匹林更强的抗血小板策略比单用阿司匹林更强的抗血小板策略-单用氯吡格雷？单用氯吡格雷？-合用阿司匹林和缓释双嘧达莫？合用阿司匹林和缓释双嘧达莫？-合用氯吡格雷合用氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林?阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 缓释双嘧达莫缓释双嘧达莫ASA+双嘧达莫 疗效优于ASA /=氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷疗效和胃肠道安全性优于ASA氯吡格雷和ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且颅内出血更少累计事件发生率累计事件发生率 (心肌梗死心肌梗死 , 缺血性脑卒中缺血性脑卒中 或或 血管性死亡血管性死亡)随访月数随访月数04812160369

16、121518212427303336累计事件发生率累计事件发生率(%)氯吡格雷氯吡格雷 75mg(n=9,599)1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.*意向治疗分析意向治疗分析阿司匹林阿司匹林(n=9,586)总体相对总体相对危险降低危险降低*8.7%p=0.043 CAPRIE： 氯吡格雷氯吡格雷 vs ASA 的经典临床试验的经典临床试验 氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率优于氯吡格雷显著降低

17、缺血性事件发生率优于ASA1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.临床事件的预防临床事件的预防 / 年年 / 1,000名患者名患者 (与阿司匹林对比与阿司匹林对比)152200238141172204050100150200250300全体全体 CAPRIE 患者患者(n=19,825)有缺血事件史有缺血事件史的患者的患者(n=8,85

18、4)有终点事件史有终点事件史(MI 或或 IS)的患者的患者(n=4,496)事件发生率事件发生率* / 1000名患者名患者 (平均随访时间平均随访时间, 2 年年)阿司匹林氯吡格雷 75mg1128343*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率CAPRIE: 氯吡格雷对高危血管事件患者的疗效更强氯吡格雷对高危血管事件患者的疗效更强1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628. *MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding

19、Number of events prevented per 1000 patients per year compared with ASAASAClopidogrel12.7%17.7%21.5%11.8%15.6%17.7%0510152025不伴糖尿病的患者不伴糖尿病的患者 (n=15,233)伴有糖尿病的患者伴有糖尿病的患者 (n=3866)用胰用胰岛岛素治素治疗疗的患者的患者 (n=1134)Event rate*/year (%)92138p=0.096p=0.042p=0.106CAPRIE: :氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强ESSEN3分

20、的高危患者，预防卒中复发分的高危患者，预防卒中复发 氯吡格雷优于阿司匹林氯吡格雷优于阿司匹林11.Diener HC, et al. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.2.缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识.中华内科杂志,2009,48(3):256-2583.中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160 n 2010中国缺血性卒中二级预防指南高级别IA推荐氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著3。 CAPRIE : 氯吡格雷整体安全性与氯吡格雷整体安全性

21、与ASA相当，相当，胃肠道安全性优于胃肠道安全性优于ASA有事件的患者百分数（有事件的患者百分数（%）阿司匹林阿司匹林(325 mg/日)波立维波立维(75 mg/日)颅内出血10.490.35胃肠道出血12.66*1.99胃肠道溃疡21.15*0.68消化不良/恶心/呕吐117.59*15.01腹泻13.364.46*皮疹14.616.02*中性粒细胞减少10.170.101.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tab

22、lets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.*p0.05Antiplatelet agent% odds reductionp valueDipyridamole -2%NSClopidogrel 10%0.031. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.In 2002, Antithrombotic Trialists Collaboration:Efficacy of Single Antiplatelet Agents vs. ASA11

23、.00.50.01.52.0ASA betterNewer antiplatelet agent better阿司匹林vs安慰剂2 阿司匹林剂量(75mg-1500mg) 11项临床试验的meta分析 95%CI：6%-19%CAPRIE 波立维 vs 阿司匹林3 前瞻性，随机，双盲研究 19.185例新发心梗，卒中，外周动脉病患者，6431例缺血性卒中患者 波立维 75mg/d vs. 阿司匹林325mg/d 随访1-3年 波立维的安全性与阿司匹林相当(已除外对阿司匹林耐受性差的患者) p=0.043CHARISMA 波立维+阿司匹林vs 阿司匹林4 前瞻性，随机，双盲研究 4320例缺血性

24、卒中患者 波立维 75mg/d vs. 阿司匹林（75-162mg/d） 平均随访28月 联合治疗显著增加中度出血比例1.Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384 2.Algra A,et al.Neurol Neurosurg Psychiatry,1999;66:255 3.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39 4.Bhatt DL,et al.N Engl J Med,2006;354:1706-17.2010最新最新Meta分析表明，波立维分析表明，波立维 降低缺血性事降低缺

25、血性事件相对危险高达件相对危险高达22%，显著优于，显著优于ASA(仅仅13%)1！阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 缓释双嘧达莫缓释双嘧达莫ASA+双嘧达莫 疗效优于ASA 氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷疗效和胃肠道安全性优于ASA?氯吡格雷氯吡格雷75mg/d氯吡格雷氯吡格雷随机分组后的年数随机分组后的年数事事件件%首次卒中复发首次卒中复发所有颅内出血所有颅内出血*氯吡格雷氯吡格雷*报告的报告的250例例ICH事件中有事件中有128例也报告为主要结局例也报告为主要结局N Engl J Med, 2008 359:1238-1251ASA+双嘧达莫与氯吡格雷预防卒中复发疗效相当，双嘧达莫与氯吡格雷

26、预防卒中复发疗效相当，但氯吡格雷但氯吡格雷颅内出血颅内出血并发症并发症更低！更低！ASA+双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，但但ASA+双嘧达莫有更多患者因双嘧达莫有更多患者因头痛头痛而停药！而停药！90天停止服药 因不良反应停药(大多数因头痛头痛)患者例数（n）1.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（4）:732-8 2. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251l PRoFESS急性缺血性卒中亚组纳入1360例发病发病72h患者，平均NIHSS=2.8 l 一级

27、终点：波立维和阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂(ASA+ER-DP)30天死亡和神经功能缺损结局无显著差异l 波立维组用药依从性优于ASA+ER-DP，头痛发生率低，ASA+ER-DP组有36例因不良反应（大多数因头痛）而停药，波立维组仅有3例因不良反应而停药ASA+ER-DP氯吡格氯吡格雷雷随机分组的患者随机分组的患者1018110151卒中后的卒中后的时间时间中位数中位数15.015.0=10 天天39.6%40.0%72h6.6%6.8%TOAST 分类分类大动脉粥样硬化大动脉粥样硬化28.8%28.3%心源性栓塞心源性栓塞1.8%1.8%小动脉阻塞小动脉阻塞(腔隙性卒中腔隙性卒中lacu

28、ne)52.0%52.1%其它明确病因的急性卒中其它明确病因的急性卒中2.0%2.1%病因未明的卒中病因未明的卒中15.4%15.6%PRoFESS发病72h亚组研究(18%)(12.5%)PRoFESS研究基线特征2P=0.006急性缺血性卒中亚组研究急性缺血性卒中亚组研究阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 缓释双嘧达莫缓释双嘧达莫ASA+双嘧达莫 疗效优于ASA /=氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷疗效和胃肠道安全性优于ASA氯吡格雷和ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且颅内出血更少氯吡格雷和阿司匹林对首发急性缺血性卒氯吡格雷和阿司匹林对首发急性缺血性卒中中5年生存率的作用比较年生存率的作用比较-the

29、 Athens Stroke Outcome ProjectArchives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001氯吡格雷降低首发急性非心源性缺血性卒中死亡率和心血管事件优于阿司匹林对生存率的影响n 雅典的一项在1228例首发急性非心源性缺血性卒中患者（动脉粥样硬化性，腔梗和隐源性卒中）中开展的分析5年生存独立预测因子的回顾性研究；n 氯吡格雷与阿司匹林相比能提高5年生存率(log rank test:16.4, p0.05.CARESSGeeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 2

30、6. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686 12个双抗个双抗vs单抗单抗RCTs；3766例急性例急性IS/TIA患者患者双抗双抗vs单抗单抗 复发卒中危险下降复发卒中危险下降33% 主要指标主要指标 复发卒中复发卒中Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686 卒中卒中,TIA,急性冠脉综合征急性冠脉综合征,死亡死亡Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637

31、686 双抗双抗vs单抗单抗 复发心脑血管事件危险下降复发心脑血管事件危险下降29%Major Bleeding （主要出血）（主要出血）Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686 双抗双抗vs单抗单抗 主要出血风险有趋势但无统计学差异主要出血风险有趋势但无统计学差异结结 论论n 急性缺血性卒中/TIA患者予以双抗治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。说明：涉及OFF-LABLE信息，临床药物使用请参照中国批准的说明书等待中国等待中国RCT-CHANCE试验的结果试验的结果l 急性TIA或小卒中随机, 双盲, 安慰剂对照临床试验 氯吡格雷 (300mg负荷剂量后75mg/天) vs. 安慰