克唑替尼胶囊说明书

1、赛可瑞 （克唑替尼胶囊） 说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称:通用名称：克唑替尼胶囊英文名称：Crizotinib Capsules商品名称：赛可瑞/XALKORI成份:本品主要成份为克唑替尼。辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。适应症:克唑替尼胶囊可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS ）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。规格:250 mg、200 mg用法用量:本品必须在有使用经验的

2、医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次。若患者在临床治疗中获益应持续用药。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。剂量调整 根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。血液学和非血液学毒性的剂量减少指南参见表 1 和表 2。a）若

3、患者不良事件重复出现，暂停给药直至恢复至<1 级，继续用药 250mg ，每日一次 。若患者重新出现 3 或4 级毒性反应，则永久停用本药。b）并非由非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或放射影响所导致应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 或4 级异常或发热或感染时，应增加监测频度。应每月检查肝功能，并且根据临床状况对于2 级、3 级或4 级异常的患者增加检测频度。肝损害患者 目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代

4、动力学】）肾损害患者对轻度（肌酐清除率CLcr 为60至90 ml / 分钟）和中度（CLcr 为 30 至60ml/分钟）肾损害的患者不需要进行首次剂量调整。尚无法确定严重肾损害患者是否需要进行首次剂量调整。而且，目前尚无终末期肾脏疾病患者的数据。因此，严重肾损害CLcr 小于30ml/分钟）的患者或终末期肾脏疾病患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】）不良反应:安全性数据主要来自两项单臂的多中心临床研究（研究A8081005和研究 A8081001）。两项与现有化疗比较的随机对照临床研究（研究 A8081007和研究 A8081014）尚在进行中，仅获得初步安全性数据。在

5、研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中国患者。由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。在研究 A8081005和研究 A8081001中，ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼胶囊，每日两次，连续用药。在截至 2010年11月获得255 例ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者安全性数据中，两项研究平均用药时间分别为 5.1 个月和7.8 个月，中断用药的患者分别为36% 和45% ，中断用药持续时间超过两周的患者分别

6、为 13% 和19% 。在研究A8081005和A8081001中，减量的患者分别为 44% 和29% 。药物治疗相关的不良事件引起的永久停药的发生率分别为 6%和3%。在两项研究中最常见的不良反应（25% ）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。在两项研究中均有至少4%的患者出现的 3 级和 4 级不良反应包括 ALT 和中性粒细胞减少。在可获得死亡和严重不良反应信息的 397 例患者中，45例患者在末次给药后 28天内出现死亡。10例（2.5%）患者在试验药物首次给药后 28天内出现死亡。死亡原因包括疾病进展（32 例）、呼吸系统事 件（9 例）及其他（4 例）。导致死亡的呼吸系统的原

7、因包括肺炎（2 例）、缺氧（2 例）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（1 例）、呼吸困难（1 例）、非感染性肺炎（1 例）、脓胸（1 例）和肺出血（1例）。死亡的其他原因包括脓毒性休克、弥漫性血管内凝血（DIC）、心血管事件和原因不明的死亡（各1 例）。至少2%的患者发生的严重不良事件包括肺炎、呼吸困难和肺栓塞。表3中列出了研究A8081005和A8081001中患者服用克唑替尼胶囊后的常见不良反应。研究A中使用的是美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0 版，而研究B则采用的是美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0 版。包含复视、闪光感、畏光、视物模糊、

8、视野缺损、视觉损害、玻璃体浮游物、视觉亮度和视敏度降低。包含消化不良、吞咽困难、上腹部不适/ 疼痛/ 烧灼感、食管炎、食管梗阻/ 痛/ 痉挛/ 溃疡、胃食管反流、吞咽疼痛和反流性食管炎。包含腹部不适、腹部疼痛、上腹部疼痛和腹部压痛。包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、黏膜炎症、口咽疼痛/ 不适、口腔疼痛和口腔炎。包括水肿、局部水肿和外周水肿 。包括胸痛、胸部不适和胸部肌肉骨骼疼痛。包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染。包括平衡障碍、头晕和晕厥前期。包括烧灼感、感觉迟钝、感觉过敏、感觉减退、神经痛、感觉异常、周围神经病变、外周运动神经病变和外周感觉神经病变。视觉异常：在临床研究中，159 例患者（6

9、2% ）发生了视觉异常，包括视觉损害、闪光感、视物模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。上述不良事件通常在给药后两周内开始发生。若患者出现闪光感或首次出现玻璃体浮游物或加重时，应考虑进行眼科检查。严重或恶化的玻璃体浮游物和/或闪光感可能是视网膜裂孔或视网膜即将脱离的临床体征。建议患者谨慎驾驶和操作机器，因为有出现视觉异常的风险。神经病变：研究报告 34 例患者（13%）发生了因试验药物引起的神经病变（定义参见表 3）。据报告，大多数神经病变的严重程度为 1 级，各有一例患者发生了 2 级运动神经病变和 3 级外周神经病变。头晕和味觉障碍也比较常见，但严重程度均为 1 或2 级。心脏异常：服用克唑替尼

10、胶囊进行治疗后出现心动过缓的患者有12例（5%）。也观察到QTc延长病例。所有事件的严重程度均为1或2级。肾脏损伤：服用克唑替尼胶囊进行治疗后发生复杂性肾囊肿的患者有 2 例（1%）。在这些事件中，无尿液分析异常或肾损害报告。实验室检查异常 发生3 级、4 级中性粒细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少的患者分别为5.2%、0.4%和 11.4 %。研究A8081005中更新的安全性数据（包括中国患者）截至2012年9月，研究 A8081005共获得了1033例接受克唑替尼起始剂量 250mg BID 的患者的安全性数据，其中包括 234 例中国患者（如中国大陆、台湾、香港入组的患者）。非中国和中

11、国患者治疗相关的10% 的不良事件见表 4。与非中国患者相比较，中国患者氨基转移酶升高更多见。 表5 列出了最常见（2%）的 3 或4 级治疗相关的不良事件。总体而言，3 或4 级治疗相关的不良事件发生率较低。与中国患者相比较，非中国患者中 3 或4 级的中性粒细胞减少和氨基转移酶升高的报告更为频繁。禁忌: 禁用于对克唑替尼或本品中任一成分过敏的患者。禁用于严重肝损害患者。注意事项:肝毒性目前已发生药物引起的致命性肝毒性。见于临床研究中少于1% 的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。在临床研究中少于 1%的患者中观察到 ALT 升高>3倍正常值上限同时伴有总胆红素>2倍正常值上限而碱性磷酸

12、酶正常。研究 A8081005中7%和研究 A8081001中4%的患者出现 ALT 升高>5倍正常值上限。这些实验室检查结果通常无症状表现，且在中断给药后可以恢复。患者通常以低剂量恢复治疗并无复发。研究 A8081005中3 例患者（2%）和研究 A8081001中1 例患者（<1%）永久停药。氨基转移酶升高通常发生在治疗的前2个月。肝功能检查包括ALT 和总胆红素，每月至少应检测一次，并且根据临床状况对氨基转移酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测肝氨基转移酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。在出现不良反应时进行减量或中断给药。 见【用法用量】和【不良反应】更新的安全性数据 截至2

13、012 年9月，在研究A8081001、A8081005以及A8081007安全性数据库中（共计1354例，包括中国大陆患者200例），有0.5%（7/1354 例）的患者发生药物相关性肝毒性，符合海氏规律（Hys）的实验室标准（ALT 或AST 并发增加至3倍ULN而总胆红素并发增加至2倍ULN，碱性磷酸酶无任何并发增加），7例患者中3例有致命的结果，其中2例来自亚洲（1例来自台湾，1例来自韩国），中国大陆患者中未见。非感染性肺炎 在临床研究 A8081005与A8081001中与克唑替尼治疗相关的严重的、危及生命或致命的非感染性肺炎发生率为 4/255（1.6%）。所有病例均在开始用药的两

14、个月之内出现。应密切监测患者的肺部症状指标。并排除其他原因引起的非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗 参见用法用量 。更新的安全性数据 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，有 2%（22/1354）的患者报告了治疗相关的间质性肺病/肺炎。在这些病例中，有 14例（1%）为3 和5 级，且是致命的。在中国大陆患者中，已出现 2 例（1%；2/200）间质性肺病/肺炎，其中 1 例为3 级严重程度。无中国大陆患者死亡。QT间期延长 观测到 QTc 间期延长。先天性长 QT综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对

15、于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图与电解质。一旦出现 4 级QTc 间期延长应永久停药。对于出现 3 级QTc 间期延长的患者，暂停克唑替尼胶囊给药直至恢复至1 级，继续用药 200mg 每日两次。3 级QTc 间期延长一旦复发，则暂停给药直至恢复至1 级，继续用药 250mg ，每日一次。若 3 级QTc 间期延长再复发，则永久停药参见用法用量、不良反应和临床药理学 。更新的安全性数据 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，已有 2%（31/1354

16、）的患者报告治疗相关的心电图 QT间期延长。在这些病例中，有 14例（1%）为3，其中 1 例为4 级严重程度。目前未出现任何因心电图QT间期延长造成的死亡事件或患者永久停止研究药物。在中国大陆患者中，已出现 10例（5%；10/200 ），其中 5 例为3 级严重程度，未出现任何 4 级事件。ALK检测 在选择使用克唑替尼治疗的患者时，必须由受过培训的专业技术人员采用经充分验证过的检测方法诊断为 ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。在临床研究 A8081005、A8081007及A8081014中使用的是雅培公司的 Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试

17、剂盒。该试剂盒正在中国注册申报中。对非小细胞肺癌患者 ALK阳性的评估应由在已证明可熟练使用该项技术的实验室进行。不正确的检验操作可能产生不可信的检测结果。孕妇及哺乳期妇女用药:基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似或大于人体临床推荐剂量（250mg ，每日两次）的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为50 mg/kg/天时（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床用药剂量的 1.2 倍），出现着床后

18、流产增加。当大鼠用药剂量达200mg/kg/天（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的 5 倍）或家兔用药剂量达 60mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的 3 倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少 90天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎儿具有潜在危害。哺乳期妇女 目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜

19、在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。儿童用药: 目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼 150mg/kg/天，每日一次，连续 28 天后（根据曲线下面积，大约为 10倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。老年用药: 本品临床研究并未入选足够例数的年龄为 65岁或65 岁以上患者，研究A8081005的136 例患者中，19 例（14%）为 65岁或65 岁以上。研究A8081001的119 例患者中，16 例（13%）为65岁或65岁以上。因此尚无法确

20、定老年患者是否与年轻患者有差异。药物相互作用:可能会增加克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与 CYP3A强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高参见临床药理学 。应避免合并使用下列 CYP3A强抑制剂（包括但不仅限于）：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度 CYP3A抑制剂合并用药时应谨慎。可能会降低克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与 CYP3A强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低参见临床药理学 。应避免合并使用下列 CYP3A

21、强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。克唑替尼可能改变其血药浓度的药物 克唑替尼在体内或体外均可抑制 CYP3A 参见临床药理学。当克唑替尼与主要由 CYP3A代谢的药物合并使用时，后者可能需要减少剂量。尤其应避免克唑替尼与治疗指数较窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。药物过量: 目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。针对克唑替尼胶囊过量，应实施一般支持性措施。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。药理作用: 克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细

22、胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON。易位可促使 ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对 ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。毒理研究:遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames试验结果阴性。生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提

23、示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药 28天，给药剂量为> 50mg/kg/ 天时（AUC约为推荐人临床用药剂量的 3 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药 3 天，500mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量 10倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。克唑替尼未进行致癌性试验研究。药代动力学:吸收 口服单剂量克唑替尼，平均 46 小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用 250mg 克唑替尼两次，15天内可达并保持稳态血药浓度，平均累积率为 4.8。当剂量超出每日两次、每次 200 300 mg的剂量范围，稳态系统药物暴露（C mi

24、n和AUC）的增加略高于剂量的增加比例。单剂量口服给药 250mg 后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为 43% （范围：32%66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf和C max 降低约14% 。克唑替尼与食物同服或不同服均可。 参见用法用量 。分布 静脉注射 50mg 克唑替尼，药物几何平均分布容积（Vss）为 1772 升，说明药物自血浆广泛分布至组织内。在体外克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为 91% ，与药物浓度无关。体外研究表明克唑替尼为 P-糖蛋白（P-gp ）的底物。血液-血浆浓度比率约为 1。代谢 体外研究表明参与克唑替尼代谢消除的主要酶是 CYP3A4/5。克唑替尼在人体的主

25、要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和 O-脱羟产物，并在随后的第二步中 O-脱羟产物形成共轭。人肝微粒体的体外研究表明，克唑替尼是一种时间依赖性 CYP3A抑制剂。清除 克唑替尼单剂量给药后，表观终末半衰期为 42 小时。 健康志愿者在服用单剂量 250mg 放射物标记的克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别发现给药剂量63% 和22% 的放射物标记的克唑替尼。粪便与尿液中克唑替尼原型药物分别约占给药剂量 53% 和2.3%。克唑替尼 250mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率（CL/F）（60升/小时）低于单剂量250mg 口服给药后的（100 升/小时），可能归因于克唑替尼多次给药后

26、 CYP3A的自动抑制。药物相互作用克唑替尼与 CYP3A 底物合并用药 克唑替尼为 CYP3A体外和体内的抑制剂。癌症患者每日两次、每次服用克唑替尼 250mg ，连续服用28天后，测得合并用药的药时曲线下面积为单独口服咪达唑仑的3.7 倍，这表明克唑替尼是CYP3A的一种中度抑制剂 参见药物相互作用 。克唑替尼与 CYP3A 抑制剂合并用药克唑替尼单剂量口服150mg，合并强CYP3A抑制剂酮康唑（200mg ，每日两次），可引起克唑替尼系统药物暴露量增加，且克唑替尼的AUCinf和C max 值分别为单独服用克唑替尼的约 3.2倍和1.4倍。但是目前尚未确立CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼

27、暴露量影响的大小 参见药物相互作用 。克唑替尼与 CYP3A 诱导剂合并用药克唑替尼单剂量口服 250mg ，合并服用CYP3A强诱导剂利福平（600mg ，每日一次），克唑替尼的AUCinf和Cmax 与单独服用克唑替尼相比分别降低 82% 和69% 。但是尚未确立CYP3A诱导剂对于稳态克唑替尼暴露量的影响的大小 参见药物相互作用 。克唑替尼与抗酸剂合并用药 克唑替尼的水溶性依赖于pH值，pH值越高（酸性）其溶解度越低。提高胃内pH值的药品（如质子泵抑制剂，H2受体阻滞剂，或抗酸药）可能会降低克唑替尼的溶解度，随后降低其生物利用度。但是，目前尚未进行正式的克唑替尼与抗酸剂之间相互作用的药学

28、研究。与其他CYP底物合并用药体外研究表明，尽管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6， CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代谢的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。一项人肝细胞的体外研究表明，尽管克唑替尼是CYP1A2 或CYP3A底物代谢的介导诱导剂，但在临床上不会发生药物相互作用。与转运底物合并用药 克唑替尼是 P- 糖蛋白（P-gp ）的体外抑制剂。因此，当克唑替尼与 P- 糖蛋白底物的药物合并使用时可能会增加其血药浓度。体外研究发现，治疗浓度的克唑替尼不会抑制人类肝脏摄取转运蛋白 OATP1B1或OATP1B3。因此尽管克唑替尼是肝脏摄取某些转运的底物的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。特殊人群的药代动力学肝损害：目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。临床研究排除纳入AST 或ALT>2.5 倍的正常值上限或由于肿瘤肝转移而>5.0倍正常值上限或总胆红