药物治疗原则

1、药物的遗传学和基因组学药物作用的当代观点在于识别介导药物在患者中作用的一系列分子：药物代谢酶，药物转运分子，药物靶点以及调节药物和靶点发生生物学相互作用的分子。这些分子大多数是蛋白质，因此编码基因的多样性可以解释是药物作用的多样性。高盐饮食可能抑制受体阻滞剂治疗高血压的作用，低钾血症增加药物诱发QT间期延长的危险性。药代动力学静脉推注药物导致用药后达到最大用药浓度，然后血药浓度随着时间推移而下降。描述药物浓度下降的一个参数是半衰期，及药物浓度消除50%所用的时间；两个半衰期以后，75%的药物被消除三个半衰期后87.5%的药物被消除。清除是药物定量消除的最有效的途径。清除可以视为任何事时间段药物

2、清除的容积。清除可以具有器官的特异性（肾脏清除，肝脏清除或全身清除重复给药时药物达到稳态，即在任何时间段内药物清除率与吸收率相等。消除半衰期不仅描述一种药物的消除，同时还描述一种药物累计达到稳态所需要的时间。区分经过45个消除半衰期达到的稳定血药浓度与可能需要跟长时间才能获得的稳态药物作用十分重要。对某些药物来说在分子靶点作用后即可产生临床效应如硝酸甘油治疗心绞痛，小普钠降低血压和拟交感神经类药物治疗休克。在其他情况下，药物效应随血药浓度下降，但存在延迟，。一个活性代谢物识货的药物效应所必须的。即使你跟药物相应从分子靶点转换化为生理终点所需要的时间。华法林对维生素K依赖凝血因子合成的抑制作用最

3、终导致期望的INR水平增高，这种期望效应尽在凝血因子水平下降后才发生。药物渗透进入细胞内或其他发生作用的组织位点可能是药物发生作用前所必须的；这被广泛引用解释胺碘酮负荷剂量给要与产生作用时间延迟。实施药物治疗时的药代动力学的原则生物利用度和剂量调整一些药物在进入人体循环前发生广泛的代谢，以致产生治疗效应所需药物剂量大大超过该药物静脉给药所需剂量。因此，小剂量普萘洛尔所能产生的减慢心率效应等同于较大口服剂量所观察到的的作用。事实上普萘洛尔吸收良好，呆在进入体循环前在肠道和肝脏放生了广泛的代谢。另一个人例子是胺碘酮，其生化特点使得口服给药时生物利用度仅%50%（该药物为高脂溶性因而在水中溶解度受限

4、）。因此静脉推注0.5mg/min相当于口服1.52mg/d分布迅速分不能改变药物治疗发生作用的方式。当利多卡因静脉给药时在缓慢消除前显示一个显著而迅速的分布相。结果在单剂量推注后，利多卡因的抗心律失常作用短暂且迅速消失。围绕这个问题，较高剂量的给药因导致计量的相关毒性，故常常被禁用。因此，利多卡因在间隔10-20分钟后以3-4mg/kg的负荷剂量给药。如静脉推注（50100mg/510min）清除机制药物在体内消除的机制为代谢和排泄。虽然肝外代谢（循环中，肠道，肺和肾脏）正越来越多被发现，但是药物代谢最多还是发生在肝脏。“I期”药物代谢一般涉及特定药物氧化酶对药物的氧化，该过程更只是药物更具

5、有水溶性（因而更可能被肾脏排泄）。另外，药物或其代谢产物常常与特定的化合物结合“期”增强水溶性；这些结合反应可同时被特定的转化酶所催化。接到药物代谢最普遍的酶学系统是P450超家族，称为CYPs。多种CYPs在人体肝脏和其他组织内表达。药物作用多样性的一个原因主要是CYP活性的多变性，即由于CYP表达的多样性和(或)基因变量改变CYP活性。在人体肝脏和肠道内最多的CYP是CYP3A4合一个密切相关的异构体CYP3A5。这些CYPs参加超过50%临床常用药物的代谢。CYP3A的活性在个体间的差异较大。在药物代谢和消除中重要的蛋白质蛋白质底物相互作用的药物遗传学CYP3A4CYP3A5红霉素，克拉

6、霉素，奎尼丁，美西律大多数苯二氮卓类抗焦虑药环孢霉素A，他克莫司许多抗病毒药HMGCoA还原酶抑制剂（阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，不包括普法他汀）许多钙通道阻滞剂抑制剂：抗病毒药：利托那韦和其他，胺碘酮红霉素，克拉霉素同康错，伊曲康挫许多钙通道阻滞剂诱导剂：利福平依法韦仑，奈韦拉平苯妥英吡格列酮在活体内作用具有高度可变性编码区域的基因多态性在CYP3A5常见；在黑人中较白人中更为多见编码区域的基因多态性在CYP3A4不常见CYP2D6一些受体阻滞剂：普萘洛尔，噻吗洛尔，美托洛尔，卡维地洛普罗帕酮地昔帕明和其他三环抗抑郁剂可待因右美沙芬抑制剂：胺碘酮氟西汀奎尼丁帕罗西汀诱导剂：利福平描述为功

7、能等位基因多从丢失在白种和黑种人群中常见亚洲人群红描述为功能等位基因减少CYP2C9华法林苯妥英甲苯氨啶脲格列本脲氯沙坦，厄贝沙坦抑制剂：胺碘酮扎鲁司特诱导剂：利福平巴比妥类杂合子对功能等位基因更常见显示为酶活性下降，可能降低华法林所需的剂量纯合子所需的华法林剂量非常低CYP3C9奥美拉唑美芬妥英那非那韦在亚洲人群中PM表型常见P-糖蛋白地高辛非索非那丁环孢素，他克莫司许多抗癌药物许多抗病毒药物抑制剂：胺碘酮奎尼丁酮康挫红霉素伊曲康唑维拉帕米环孢素DNA基因多态性常见；N-乙酰基转移酶普利卡因胺肼屈嗪异烟肼在心血管药物多变药效学中所涉及的DNA基因多样性药物基因所报道的关系延长QT间期药物KC

8、NH2/KCNE2KCNE2 TB8A 患者发生尖端扭转室速的风险增加延长QT间期药物KCNQ1 MinKKCNE1 D85N SCN5A S1102Y 患者发生监督啊扭转室速风险增加受体阻滞剂1和2肾上腺素受体心率减慢或血压下降的程度发生改变ACE抑制剂ACE在DD个体反应性下降受体阻滞剂ACE在DD个体反应性增加氟伐他汀ABCA1运载体LDL受体对氧磷酶低密度脂蛋白降低作用多变普伐他汀胆固醇脂转运蛋白动脉粥样硬化消退多变雌激素雌激素受体高密度脂蛋白升高多变降脂治疗肝酯酶降脂作用多变抗血小板治疗血小板糖蛋白a体外抗血小板作用多变阿米洛利上皮细胞钠离子通道在黑人种抗高血压效应利尿剂内收蛋白在抗

9、高血压治疗中心肌梗死或脑卒中发生率多变血压反应多变ACE抑制剂缓激肽B2受体ACE抑制剂导致咳嗽药效学和药物反应的基因学即使没要药物动力学的差异，药物也能产生不同的作用。这种差异来自于与药物相互作用产生有益和不良效应的分子靶点的差异，或药物靶点发生相互作用的广阔生物学环境的差异。阐述这一点的简单的例子就是药物作用不同的一个常见机制：溶栓治疗的作用在无溶栓患者中的表现不同于急性冠脉血栓形成患者；洋地黄的1致心律失常作用取决于血钾浓度；硝酸盐扩张动脉作用对冠心病心绞痛患者有益，但对主动脉狭窄患者来说却是一种灾难。ACE=血管紧张素转换酶1和2受体的基因多态性与受体阻滞剂和激动剂在减慢心率的控制血压

10、作用上的差异有关。有关肿瘤的基因类型决定治疗反应的一个例子是抗癌药物赫赛汀，它仅在不表达受体赫赛汀受体的肿瘤患者中有效；因为该药物同时具有潜在的蒽环类抗生素相关的心脏毒性，所以受体阴性还设可避免治疗的毒性反应。ACE基因包括一个决定ACE活性的常见基因多态性。DD人群，为D等位基因的纯合子，具有较高的血浆ACE活性，因此较型人群具有更高的加压肽血管浓度。发生心力衰竭时DD患者较型或ID型患者预后差，但对受体阻滞剂反应更好。几乎可以肯定，该作用并不反映受体阻滞剂与ACE蛋白之间存在直接的相互作用；可能由于ACE基因多态性直接改变了受体阻滞剂受体发生作用的环境从而改善了心力衰竭患者的预后。药物相互

11、作用：机制及例子机制药物相互作用药物效应降低生物利用度地高辛抗酸剂由于吸收减少导致地高辛作用下降增加生物利用度地高辛抗生素通过消除代谢地高辛的肠道菌群，一些抗生素可增加地高辛的生物利用度。注意：一些抗生素可同时干扰P-糖蛋白（在肠道和其他地方表达），另一个作用提高地高辛浓度。诱导肝脏代谢CYP3A底物：奎尼丁美西律维拉帕米环孢素苯妥因利福平巴比妥类麦芽汁由于代谢增加导致药物作用消失CYP2C9底物华法林，除苯妥英外，具有相似作用抑制肝脏代谢CYP2C9:华法林氯沙坦胺碘酮苯妥英减少华法林需要量减少氯沙坦向其活性代谢产物的转化，降低抗高血压效应CYP3A底物：奎尼丁环孢素HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，不包括普伐他汀西沙比利，特非那定，阿司咪唑酮康挫伊曲康挫红霉素克拉霉素一些钙通道阻滞剂一些HIV蛋白酶抑制剂发生药物毒性反应导致危险增加CYP2D底物：受体阻滞剂普罗帕酮地昔帕明可待因奎尼丁氟西汀增加受体阻滞作用增加不良反应止痛作用下降（由于活性代谢产物吗啡的生物转化合成失败）抑制药物转运P-糖蛋白底物：地高辛胺碘酮奎尼丁维拉帕米环孢素伊曲康挫红霉素地高辛毒性肾小管转运：多非利特维拉帕米西米替丁轻度增加血药浓度和QT效应单胺转运酶底