胰岛素治疗患者的体重管理(1)

1、胰岛素治疗患者的体重管理胰岛素治疗患者的体重管理全球糖尿病的发展态势依然严峻全球糖尿病的发展态势依然严峻IDF Diabetes Atlas. 6th edition2013年国际糖尿病联盟（年国际糖尿病联盟（IDF）第）第6版糖尿病地图版糖尿病地图糖尿病已成为我国一个重要的公共健康问题糖尿病已成为我国一个重要的公共健康问题IDF Diabetes Atlas. 6th edition糖尿病患者最多的糖尿病患者最多的10个国家个国家患病率（患病率（%） 9.62糖尿病人数（千人）糖尿病人数（千人） 98,407.38因糖尿病死亡人数（千人）因糖尿病死亡人数（千人） 1,271.00糖尿病治疗的

2、平均花费糖尿病治疗的平均花费/人（美元）人（美元） 333.06权威指南强调：权威指南强调：胰岛素治疗对糖尿病管理具有重要意义胰岛素治疗对糖尿病管理具有重要意义医生从糖尿病患者诊断时就应向其解释医生从糖尿病患者诊断时就应向其解释胰岛素是治胰岛素是治疗糖尿病的一种方法，是最有效也是最终必需的控疗糖尿病的一种方法，是最有效也是最终必需的控制血糖方法制血糖方法，尤其是实现血糖长期控制。，尤其是实现血糖长期控制。IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: Internationa

3、l Diabetes Federation, 2012 :56胰岛素治疗使胰岛素治疗使T2DM患者体重增加更为明显患者体重增加更为明显Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53ALEX WRIGHT, FRCP， Diabetes Care 25:330336, 2002UKPDS33：胰岛素组胰岛素组(4.0kg)较氯璜丙脲较氯璜丙脲(2.6kg)和优降和优降糖糖(1.7kg)体重增加显著体重增加显著UKPDS57：胰岛素组胰岛素组和磺脲和磺脲胰岛素组较常规治疗组体重胰岛素组较常规治疗组体重增加显著增加显著担心体重增加是患者起始和优化胰岛素治疗的主要障碍担心体重

4、增加是患者起始和优化胰岛素治疗的主要障碍 *p0.001未使用过胰岛素未使用过胰岛素有胰岛素治疗经验有胰岛素治疗经验百分比百分比认为病情严重认为病情严重体重增加体重增加害怕注射害怕注射缺少灵活性缺少灵活性糖尿病恶化糖尿病恶化Snoek et al. Health Qual Life Outcomes 2007;5:69* 胰岛素导致体重增加的机制胰岛素导致体重增加的机制 糖尿病患者控制体重的获益糖尿病患者控制体重的获益 胰岛素治疗患者控制体重的策略胰岛素治疗患者控制体重的策略内容内容FBG超过超过10-12mmol/L时会出现尿糖，时会出现尿糖，如果在出现明显尿糖之后开始进行胰岛如果在出现明显

5、尿糖之后开始进行胰岛素治疗，有可能导致体重增加素治疗，有可能导致体重增加有研究发现：有研究发现：FBG为为15mmol/L（270mg/ml）时，血糖每降低）时，血糖每降低5mmol/L（90-mg/dl）或）或HbA1c每降低每降低2.5%，一，一年内体重将增加年内体重将增加5kg（或（或2kg/HbA1c每降每降低低1%）Diabetologia 42:406412, 1999胰岛素导致热量胰岛素导致热量存储：减少能量经尿液流失存储：减少能量经尿液流失胰岛素是促合成激素胰岛素是促合成激素肌肉肌肉 糖元分解 葡萄糖转运 蛋白质合成肝脏肝脏 糖异生 肝糖生成 肝糖分解 葡萄糖转运 蛋白质合成

6、脂肪生成脂肪组织脂肪组织 脂质合成 脂解作用 葡萄糖转运 蛋白质合成外源性胰岛素不能模拟生理性分泌外源性胰岛素不能模拟生理性分泌低血糖风险增加低血糖风险增加生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌外源性胰岛素（皮下外源性胰岛素（皮下注射人胰岛素注射人胰岛素R + NPH）基础胰岛素作用曲线基础胰岛素作用曲线夜间回落较慢，导致夜间回落较慢，导致低血糖低血糖胰岛素（胰岛素（mU/l）时间（箭头表示进餐）时间（箭头表示进餐）低血糖与体重增加低血糖与体重增加 体重增加可能是发现低血糖风险的一个指标体重增加可能是发现低血糖风险的一个指标 Diabetes Obes Metab 2005; 7: 7382 29例

7、患者发生了严重低血糖，体重增加了例患者发生了严重低血糖，体重增加了6.8kg，比没有发生严重低血糖的患者多，比没有发生严重低血糖的患者多增加了增加了2.2kg (p 5.0 mmol/L 增加增加3U4.05.0mmol/L(控制目标控制目标)剂量不变剂量不变 FPG 3.9 mmol/L 减少减少3U营养师访问营养师访问 面对面 电话联系-20246810121418202226筛查周周随机化试验结束DIETTM试验：地特胰岛素与体重试验：地特胰岛素与体重IDet+Diet IDet=0.49 kgp=0.132-0.56 kg-1.05 kg全分析集，LOCF, 非线性回归分析DIET:

8、试验结束时的体重改变试验结束时的体重改变Hollander et al. Diabetologia 2012;55: 1-538: EASD poster 939.1.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.52530303535404045 BMI 分级（分级（kg/m2）体重改变体重改变与基线相比的与基线相比的 体重改变体重改变 (kg)复合终点：复合终点：HbA1c 7.0%且体重增加 0.5kg患者（患者（%）观察性研究：地特胰岛素的体重优势随观察性研究：地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加增加而增加* P0.001；ns=not significantBMI 分级 (k

9、g/m2)平均体重变化 (kg)Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52(1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963nsBMI 分级 (kg/m2)平均体重变化 (kg)25.025.0-29.930.0-34.935.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVE TMA1chieve地特胰岛素减少体重增加的可能机制地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食减少摄食增加大脑对胰岛素的应答增加大脑对胰岛素的应答作用于调节作用于调节饱腹饱腹感的激素感的

10、激素减少能量摄入减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成减少外周脂肪生成在输注速率和剂量上，地特胰岛素 都高于人胰岛素。这是为了保证地特胰岛素 和人胰岛素两组，在葡萄糖输注速率上达到一致，以使得血糖水平保持在正糖钳夹试验需要的范围内。Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017高胰岛素1）人胰岛素，推注）人胰岛素，推注17.75 mU/kg, 输注输注1.0 mU/ kg/min, 90min2）地特胰岛素）地特胰岛素 , 90 mU/kg , 输注输注2.0 mU/kg/min, 90min(

11、至少间隔一周)正糖钳夹l单盲、受试者个体内单盲、受试者个体内比较的研究比较的研究l15例例, 健康男性健康男性l平均年龄平均年龄 28.5岁，岁，平均平均BMI 23.1 kg/m2lEEGl试验后提供试验后提供4,650 kcal的标准化自助餐的标准化自助餐地特胰岛素地特胰岛素增加大脑对胰岛素的应答：试验设计增加大脑对胰岛素的应答：试验设计人胰岛素地特胰岛素人胰岛素地特胰岛素在血糖控制相同的情况下在血糖控制相同的情况下, 地特胰岛素地特胰岛素 使受试者大脑直流电位负向移动使受试者大脑直流电位负向移动Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017地

12、特胰岛素地特胰岛素使大脑直流电位负向移动使大脑直流电位负向移动地特胰岛素地特胰岛素减少食物摄入量减少食物摄入量Hallschmid et al. Diabetes 2010;50(4):11017总摄入量总摄入量碳水化合物碳水化合物脂肪脂肪蛋白质蛋白质人胰岛素人胰岛素地特胰岛素地特胰岛素食物摄入量（食物摄入量（kcal）地特胰岛素减少体重增加的可能机制地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食减少摄食增加大脑对胰岛素的应答增加大脑对胰岛素的应答作用于调节饱腹感的激素作用于调节饱腹感的激素减少能量摄入减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的

13、渗透量相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成减少外周脂肪生成在在T1DM患者中比较地特胰岛素和患者中比较地特胰岛素和NPH治疗患者的能量治疗患者的能量摄入和消耗摄入和消耗Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791 地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周随机交叉23名T1DM患者, BMI 40kg/m2，HbA1c7.0-11%，基础-餐时胰岛素治疗 3个月地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周治疗结束地特胰岛素影响调节饱腹感的激素，减少能量摄入，减少体重地特胰岛素影响调节饱腹感的激素，

14、减少能量摄入，减少体重地特胰岛素NPHP=0.0006-3-312450-2-13体重变化（kg）Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791 总能量（总能量（kcal/天）天）能量摄入能量消耗地特胰岛素NPH浓度（浓度（pg/ml）脑肠肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）地特胰岛素减少体重增加的可能机制地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食减少摄食增加大脑对胰岛素的应答增加大脑对胰岛素的应答作用于调节饱腹感的激素作用于调节饱腹感的激素减少能量摄入减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成减少外周脂肪生成Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206与与NPH相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高NPH(0.3 IU/kg)时间（分）时间（分）地特胰岛素(9 nmol/kg)外周作用 (Rd G)肝脏作用 (Ra G)治疗间差异:p0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIR mg/