调节磷稳态的“双刃剑”

1、FGF-23调节磷稳态的“双刃剑”SACN.SEC.16.04.1599免责声明 该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。内容概览 FGF-23磷稳态中的双刃剑 CKD早期：磷稳态的强力调节因素，磷潴留的预测因子 CKD晚期：恶化患者预后的危险因素 及早发现FGF-23异常，积极干预，避免恶化患者预后磷平衡的人体中，磷的净吸收与排泄维持着平衡Anthony A. Portale, et al. Pediatric Nephrology 2009, pp 231-265磷在肾小球被滤过后，绝大多数会在肾小管被重

2、吸收。在磷平衡的人群中，肾脏排磷量与肠道磷净吸收量相等肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库与骨/软组织的磷库维持平衡血磷水平由饮食吸收、骨释放和肾排泄之间的平衡决定Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Sep;62(3):457-73. CKD早期尿磷明显下降，提示可能存在磷潴留Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007 Apr;22(4):1171-6.一项交叉-横断面研究，纳入了1836例依据K/DOQI指南分类的1-5期CKD患者，旨在深入研究欧洲人群中慢性肾病矿物质代谢情况，并将其与当时K/D

3、OQI指南对CKD3-5期的推荐进行比较。结果发现，CKD2期时尿磷水平与CKD1期相比已有很大差异，之后各期尿磷水平呈进行性下降。早期磷潴留激活多条代偿路径以维持血磷稳定Martin KJ, Gonzlez EA. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Feb;6(2):440-6. 肾功能血磷FGF-231,25DPTH抑制作用随肾功能下降而降低增强作用抑制作用研究发现，FGF-23是CKD中最早发生改变的矿物质代谢指标1,21. Wolf M. J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;21(9):1427-35. 2. Scialla JJ, Xie H,

4、 Rahman M, et al. J Am Soc Nephrol. 2014 Feb;25(2):349-60. FGF-23通过影响肠道吸收和肾脏排泄来调节血磷水平Razzaque MS. Nat Rev Endocrinol. 2009 Nov;5(11):611-9.FGF-23可以抑制肾脏对1a羟化酶的表达，从而抑制骨化三醇的合成和肠道对磷的吸收 FGF-23可以抑制钠磷共转运蛋白NaPi-2a 与NaPi-2c，从而增加肾脏对磷的排泄最新研究发现，CKD1-3期的患者中，FGF-23水平与尿磷排泄分数呈显著正相关Sakan H, Nakatani K, Asai O, et al

5、. PLoS One. 2014 Jan 23;9(1):e86301.CKD 1期CKD 2期研究纳入了236例接受过肾活检的CKD患者，为了探究随着CKD进展，肾脏对FGF-23诱导的尿磷排泄作用和1,25D3合成作用是否会产生抵抗，研究分析了CKD各期时血清FGF-23水平与FePi和血清1,25D3的关系。单因素分析结果发现，CKD1-3期时，FGF-23水平与尿磷排泄分数呈显著正相关。尿磷排泄分数（%）尿磷排泄分数（%）CKD 3期尿磷排泄分数（%）该研究同样发现，CKD1-3期的患者中，FGF-23水平与1,25D3水平呈显著负相关Sakan H, Nakatani K, Asai

6、 O, et al. PLoS One. 2014 Jan 23;9(1):e86301.CKD 1期CKD 2期CKD 3期血清1,25羟基维生素D3（pg/mL）血清1,25羟基维生素D3（pg/mL）血清1,25羟基维生素D3（pg/mL）研究纳入了236例接受过肾活检的CKD患者，为了探究随着CKD进展，肾脏对FGF-23诱导的尿磷排泄作用和1,25D3合成作用是否会产生抵抗，研究分析了CKD各期时血清FGF-23水平与FePi和血清1,25D3的关系。单因素分析结果发现，CKD1-3期时，FGF-23水平与血清1,25D3水平呈显著负相关。大型队列研究也证实FGF-23水平可作为评估

7、磷潴留的敏感指标一项队列研究纳入3879例CKD2-4期患者，进行了FGF-23基线检测。结果发现，FGF-23升高时，血磷和PTH仍在正常范围内，并且FGF-23随着eGFR的下降显著升高。在第一阶段时，血磷轻微下降与FGF-23的上升相关。该研究提示FGF-23是CKD早期磷代谢的敏感指标。Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al. Kidney Int. 2011; 79(12):1370-8.内容概览 FGF-23磷稳态中的双刃剑 CKD早期：磷稳态的强力调节因素，磷潴留的预测因子 CKD晚期：恶化患者预后的危险因素 及早发现FGF-23异常，积极干预，避

8、免恶化患者预后血磷自CKD3期起呈进行性升高一项交叉-横断面研究，纳入了1836例依据K/DOQI指南分类的1-5期CKD患者，旨在深入研究欧洲人群中慢性肾病矿物质代谢情况，并将其与当时K/DOQI指南对CKD3-5期的推荐进行比较。结果发现，血磷自CKD3期起呈进行性升高。Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007 Apr;22(4):1171-6.与此同时，FGF-23水平也显著升高Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al. Kidney Int. 2011; 79(12):1370-8.一项队列研究纳入387

9、9例CKD2-4期患者，进行了FGF-23基线检测。研究结果发现，FGF-23随着eGFR的下降显著升高，在达到具有统计学差异的eGFR阈值(57.8 ml/min/1.73m2 )时，FGF-23水平显著升高。肾功能的进一步下降使得FGF-23对磷的调节能力降低，对心肌的脱靶效应使其可能成为一种“毒素”1. Komaba H, et al. Nat Rev Nephrol. 2012 Jun 19;8(8)484-90.2. Juppner H. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 121): S24S273. Kovesdy CP, et al. Am J Physiol

10、 Renal Physiol. 2016 Feb 10:ajprenal.00606.2015.肾功能丧失导致肾脏无法对FGF-23做出反馈FGF-23共受体Klotho蛋白表达的下调，使甲旁腺对FGF-23抵抗FGF-23诱导心肌细胞肥大研究发现，FGF-23水平越高，透析患者的死亡风险越高Jean G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep;24(9):2792-6. 第4分位数 vs 第1分位数, P = 0.007, 风险比(HR) = 2.5 (1.35) 生存概率 (%)(8400 RU/mL)一项研究纳入了某血透中心219例接受长期血透

11、(LHD)的患者，旨在明确与LHD患者中血清FGF-23水平升高的相关因素，以及FGF-23水平对患者2年生存率的影响。根据FGF-23水平的四分位数分析患者数据。采用Cox比例风险模型评估FGF-23水平对患者2年生存率的影响（调整混杂变量）。进行年龄、性别、糖尿病、吸烟、使用阿法骨化醇、透析期、血清白蛋白水平、血清磷酸盐三分位数、血钙和PTH水平矫正后的生存分析结果显示，血清FGF-23水平在最高四分位数的血透患者，其2年生存率显著低于第一四分位数患者。时间 (天)FGF-23自然对数每升高1个单位即使血磷水平正常，FGF-23每升高1个单位，死亡风险显著升高血磷水平(mg/dL)3.53

12、.5-4.54.5-5.5死亡比值比1.8(1.2-2.8)即使血磷水平正常的透析患者，FGF-23水平上升仍与死亡风险显著正相关一项前瞻性队研究纳入10044例新血液透析患者，以探究血磷水平和死亡风险的关系，并且在巢式病例对照样本中纳入第一年内死亡的200例患者和存活的200例患者，以分析FGF-23水平的升高是否与死亡率上升独立相关。Gutirrez OM, et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):584-92.死亡比值比1.8(1.2-2.7)死亡比值比1.8(1.1-3.0)内容概览 FGF-23磷稳态中的双刃剑 及早发现FGF-23异常，积极干预

13、，避免恶化患者预后 维持正常血磷，纠正FGF-23异常，改善预后指南建议使用“3D”原则管理血磷磷结合剂是主要手段之一1. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.2. National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.3. 中华肾脏病学会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.4. Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.5. Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):13

14、7-44.KDOQI、KDIGO和中国CSN指南均推荐磷管理的三种重要途径1-3血磷管理严格控制饮食使用磷结合剂充分透析过度限磷会限制蛋白摄入3，增加死亡风险4传统透析无法保障充分降磷5CKD早期磷结合剂干预可改善磷相关代谢Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Feb;5(2):286-91. 目前认为对CKD早期管理可延缓CKD进程及相关的并发症，因此作者开展一项为期8周的剂量滴定研究（剂量滴定6周，洗脱期2周），旨在评估司维拉姆和钙剂对CKD3-4期患者PTH和FGF-23的作用。

15、随机给予患者醋酸钙（N=19）或司维拉姆（N=21），治疗6周。结果发现，司维拉姆与醋酸钙均能降低PTH水平。相比钙剂，司维拉姆组FGF-23显著下降。白色：盐酸司维拉姆；黑色：醋酸钙；*：与基线相比（组内）P0.05；+：组间P0.05iPTH水平的变化FGF-23水平的变化碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积结合磷酸盐的同时，多余含钙/含金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳NICE指

16、南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员从Medline、EMBASE等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。90天时：对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天时控制透析

17、CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天时：包含13项RCT研究，对8种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低0.098mmol/L）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸钙相比）；360天时：包含13项RCT研究，对5种治疗手段进行比较，结果中360天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。1. NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney

18、disease . Mar 2013.2. /Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs.*网络荟萃分析：用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。中国三期注册研究：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/LScreeningBaselineDay 15D

19、ay 29Day 43Day 57Serum Phosphorus (mmol/L)2.02.83.0W ashoutPeriodDose TitrationPeriodPlacebo Sevelam er Carbonate2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆

20、（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。司维拉姆 强效降磷，达标率达71%1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 20

21、03 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.*血磷达标参考KDOQI标准3.5-5.5mg/dL3橙色柱状图：Kong X等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为38.5% 1蓝色柱状图：Delmez J等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为71% 2平均血磷（mg/dL）一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙