痛风药物治疗进展 - 副本

1、痛风药物治疗进展痛风药物治疗进展 报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它 前前 言言 痛风的药物治疗史可以追溯到公元二世纪痛风的药物治疗史可以追溯到公元二世纪,根据当时根据当时的医书记载，秋水仙碱已用于痛风的镇痛治疗，并获的医书记载，秋水仙碱已用于痛风的镇痛治疗，并获得了神奇的疗效。几个世纪以来，痛风的治疗仅停留得了神奇的疗效。几个世纪以来，

2、痛风的治疗仅停留在镇痛层面上，直到在镇痛层面上，直到1793年，年，Forbes提出人体中尿提出人体中尿酸与痛风的发生有关之后，降尿酸治疗才逐渐成为痛酸与痛风的发生有关之后，降尿酸治疗才逐渐成为痛风治疗的重要组成部分。风治疗的重要组成部分。19501950年，第一个降尿酸药物年，第一个降尿酸药物-丙磺舒问世，此后，不断有新的降尿酸药物用于临丙磺舒问世，此后，不断有新的降尿酸药物用于临床，极大的丰富了痛风治疗手段。床，极大的丰富了痛风治疗手段。 (1)(1)秋水仙碱秋水仙碱 (3) (3) 糖皮质激素糖皮质激素(2) (2) NSAIDS （4 4）其它）其它镇痛药物（1 1）小苏打）小苏打 （

3、3 3）乙酰唑胺）乙酰唑胺（2 2）枸橼酸氢钾钠颗粒）枸橼酸氢钾钠颗粒 （4 4）其它）其它碱性药物（1 1）抑尿酸合成药物）抑尿酸合成药物 （3 3）促尿酸分解药物）促尿酸分解药物（2 2）促尿酸排泄药物）促尿酸排泄药物 （4 4）其它）其它降尿酸药物痛风治疗药物痛风治疗药物痛痛风风治治疗疗药药物物 报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它秋

4、秋 水水 仙仙 碱碱 秋水仙碱是从秋水仙球茎中提秋水仙碱是从秋水仙球茎中提出的一种生物碱，最早由两位法出的一种生物碱，最早由两位法国科学家波列特与卡文顿于国科学家波列特与卡文顿于1820年提取出来。年提取出来。1.1. ACR和和EULAR指南均推荐秋水仙碱为痛风急性发作期一线药物。指南均推荐秋水仙碱为痛风急性发作期一线药物。2.2. ACR和和EULAR指南均推荐小剂量秋水仙碱治疗急性痛风指南均推荐小剂量秋水仙碱治疗急性痛风（1 1）首服）首服1.0mg1.0mg，1 1小时后小时后0.5mg0.5mg；（2 2）1212小时后给予预防剂量小时后给予预防剂量0.5mg qd/bid,0.5m

5、g qd/bid,直到症状缓解。直到症状缓解。3.3.急性痛风发作的预防治疗急性痛风发作的预防治疗（1 1） EULAR指南建议降尿酸治疗前指南建议降尿酸治疗前2周开始服小剂量秋水仙碱周开始服小剂量秋水仙碱 0.5mg qd/bid 0.5mg qd/bid ，连续，连续6-12 个月。个月。 秋水仙碱治疗痛风的指南秋水仙碱治疗痛风的指南（2 2）ACRACR指南推荐指南推荐 1 1）存在痛风症状（急性痛风发作）存在痛风症状（急性痛风发作3 3个月内，存在痛风石，慢性痛风性关个月内，存在痛风石，慢性痛风性关 节炎）者，建议小剂量秋水仙碱持续预防治疗节炎）者，建议小剂量秋水仙碱持续预防治疗 2

6、2）无上述痛风症状者，建议小剂量秋水仙碱预防性治疗至少）无上述痛风症状者，建议小剂量秋水仙碱预防性治疗至少6 6个月个月 3 3）无痛风石者，建议血尿酸水平达标后小剂量秋水仙碱治疗至）无痛风石者，建议血尿酸水平达标后小剂量秋水仙碱治疗至3 3个月个月 4 4）有痛风石者，血尿酸达标后仍需小剂量秋水仙碱治疗）有痛风石者，血尿酸达标后仍需小剂量秋水仙碱治疗6 6个月个月 秋水仙碱治疗痛风的指南秋水仙碱治疗痛风的指南1.1.肾功能不全时剂量要调整，内生肌酐清除率低肾功能不全时剂量要调整，内生肌酐清除率低于于30ml/min30ml/min者禁用。者禁用。2.2.与与他汀类降脂药他汀类降脂药合用将增加

7、他汀类药物的副作合用将增加他汀类药物的副作用用-肌溶解机会肌溶解机会。3.3.与下列药物合用将增加秋水仙碱中毒机会：与下列药物合用将增加秋水仙碱中毒机会： 克拉霉素、环保霉素克拉霉素、环保霉素A A、红霉素、酮康唑、氟康、红霉素、酮康唑、氟康唑、异搏定、双硫醒等。唑、异搏定、双硫醒等。 秋水仙碱使用注意事项秋水仙碱使用注意事项报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDSNSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿

8、酸分解药物 其它其它 NSAIDsNSAIDs类药物在临床使用已有一百多年的历史，目前已类药物在临床使用已有一百多年的历史，目前已有有100100多个品种，是全球使用最多的药物种类之一。在临床多个品种，是全球使用最多的药物种类之一。在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、发热等治上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、发热等治疗。该类药物镇痛效果好，目前是急性痛风的一线用药，疗。该类药物镇痛效果好，目前是急性痛风的一线用药，但存在潜在的心血管和消化道出血风险。规范合理的选择但存在潜在的心血管和消化道出血风险。规范合理的选择和使用这类药物至关重要。和使用这类药物至关重要。 非甾体类消炎

9、镇痛非甾体类消炎镇痛药物药物（ NSAIDs ）常用常用 NSAIDs 类药物及其副作用类药物及其副作用常用镇痛药物常用镇痛药物治疗痛风剂量治疗痛风剂量 不良事件及禁忌不良事件及禁忌吲哚美辛吲哚美辛 50mg/tid消化性溃疡；胃灼热；水肿；高钾血症；高消化性溃疡；胃灼热；水肿；高钾血症；高钠血症等钠血症等双氯芬酸双氯芬酸 150mg/tid消化道溃疡；皮肤及附属器官变态反应；等消化道溃疡；皮肤及附属器官变态反应；等塞来昔布塞来昔布 200mg/tid眩晕，腹痛，轻微。磺胺过敏慎用。眩晕，腹痛，轻微。磺胺过敏慎用。布洛芬布洛芬 800mg/tid消化道安全性，水肿等消化道安全性，水肿等依托考昔

10、依托考昔 120mg/qd轻微，老年人长期应用需关注心血管轻微，老年人长期应用需关注心血管1. ACR和和EULAR指南均推荐指南均推荐NSAIDS类药物为治疗急性类药物为治疗急性痛风一线药物。痛风一线药物。2. EULAR和和ACR指南均建议如果病人不能耐受秋水仙指南均建议如果病人不能耐受秋水仙碱，可选择小剂量碱，可选择小剂量NSAIDs药物药物6-12个月，预防痛风发个月，预防痛风发作。作。 NSAIDs类药物类药物治疗痛风的指南治疗痛风的指南1.所有所有NSAIDS药物均降低利尿剂、药物均降低利尿剂、ACEI和和 ARB类药物的降压效果。类药物的降压效果。2.肾功能不全患者合用肾功能不全

11、患者合用NSAIDS、 ACEI和和 ARB类药物可能会导致肾类药物可能会导致肾功能的进一步受损，包括急性肾衰，但这些影响通常是可逆的。功能的进一步受损，包括急性肾衰，但这些影响通常是可逆的。3.与阿司匹林合用增加消化道溃疡与阿司匹林合用增加消化道溃疡/出血几率出血几率4.所有所有NSAIDS药物可引起体液潴留、水肿或高血压。药物可引起体液潴留、水肿或高血压。5.如果肝功能持续异常（正常值上限的如果肝功能持续异常（正常值上限的 3 倍），应当停用本品。倍），应当停用本品。 NSAIDSNSAIDS药物使用注意事项药物使用注意事项报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物

12、镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它 糖皮质激素在临床的广泛使用已有糖皮质激素在临床的广泛使用已有5050多年的历史，是目前多年的历史，是目前临床上使用频率最高的药物。糖皮质激素类药物能迅速缓解疼临床上使用频率最高的药物。糖皮质激素类药物能迅速缓解疼痛痛, ,减轻关节的充血水肿，但停药后易复发，故该类药物目前国减轻关节的充血水肿，但停药后易复发，故该类药物目前国内学者将其作为二线镇痛药物，仅用于痛风症状非

13、常严重且反内学者将其作为二线镇痛药物，仅用于痛风症状非常严重且反复发作的患者。目前临床常用的糖皮质激素类药物主要有泼尼复发作的患者。目前临床常用的糖皮质激素类药物主要有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等。松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等。 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物药物名称药物名称治疗痛风剂量治疗痛风剂量抗炎强度抗炎强度水钠潴留强度水钠潴留强度等效剂量等效剂量(mg)短效糖皮质激素短效糖皮质激素( t1/2 36h )2.25-4.5mg20-3000.751.8-3.6mg25-3000.6常用糖皮质激素类药物及其副作用常用糖皮质激素类药物及其副作用1. . ACR和和EULAR

14、指南均推荐糖皮质激素类药物为治疗急性痛指南均推荐糖皮质激素类药物为治疗急性痛风一线药物。风一线药物。 2.中国风湿病学会和内分泌学会指南均推荐糖皮质激素类药物中国风湿病学会和内分泌学会指南均推荐糖皮质激素类药物为治疗急性痛风二线药物。对为治疗急性痛风二线药物。对NSAID和秋水仙碱无效或有和秋水仙碱无效或有禁忌症或过敏时才选择糖皮质激素。禁忌症或过敏时才选择糖皮质激素。 3.对于无法口服药物的急性期痛风患者，对于无法口服药物的急性期痛风患者，ACR指南推荐关节腔指南推荐关节腔内注射激素、静点激素及皮下注射。内注射激素、静点激素及皮下注射。 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物治疗痛风的指南治疗痛风

15、的指南 糖皮质激素类药物使用注意事项糖皮质激素类药物使用注意事项1.1.注意激素应用的禁忌症和副作用；注意激素应用的禁忌症和副作用； 2.2.最好和秋水仙碱联合使用，以免停药后反跳；最好和秋水仙碱联合使用，以免停药后反跳；3.3.尽量避免与尽量避免与NSAIDS联用，以免加重对胃粘膜的损伤；联用，以免加重对胃粘膜的损伤；4.4.局部关节腔注射比口服效果好、副作用小；局部关节腔注射比口服效果好、副作用小；5.5.多关节受累，尤其是大关节受累，持续高热，剂量要加大。多关节受累，尤其是大关节受累，持续高热，剂量要加大。 如强的松如强的松30mg/d（约（约0.5mg/kg/d），疗程不超过），疗程不

16、超过1周；周；6.6.糖皮质激素尽可能短期用，不要长期用，以免增加痛风石发生机会。糖皮质激素尽可能短期用，不要长期用，以免增加痛风石发生机会。报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它 IL-1是急性痛风关节炎发作时最关键的是急性痛风关节炎发作时最关键的细胞因子，诱导大量中性粒细胞进入尿酸细胞因子，诱导大量中性粒细胞进入尿酸盐晶体所在部位，导致炎

17、症的产生和放大。盐晶体所在部位，导致炎症的产生和放大。IL-1抑制剂通过阻断抑制剂通过阻断IL-1的作用，抑制的作用，抑制炎症反应的级联反应，缓解疼痛。炎症反应的级联反应，缓解疼痛。 IL-1 受体抑制剂 虽然有越来越多的证据证明虽然有越来越多的证据证明IL-1抑制剂治抑制剂治疗痛风有效，但目前临床应用的疗痛风有效，但目前临床应用的3种种IL-1抑抑制剂均未获批准用于治疗痛风。另外由于长制剂均未获批准用于治疗痛风。另外由于长期使用期使用IL-1抑制剂的安全性尚有待观察且价抑制剂的安全性尚有待观察且价格昂贵，格昂贵，IL-1抑制剂仅用于难治性痛风或常抑制剂仅用于难治性痛风或常规治疗无效或存在禁忌

18、的患者。规治疗无效或存在禁忌的患者。 IL-1IL-1 受体抑制剂受体抑制剂报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它降降 尿尿 酸酸 药药 物物 降尿酸降尿酸抑制尿酸合成抑制尿酸合成: : 别嘌醇别嘌醇, , 非布索坦非布索坦, , BCX4208BCX4208等等 促进尿酸排泄促进尿酸排泄促进尿酸分解促进尿酸分解: : 普瑞凯希普瑞凯希、拉布

19、立酶、拉布立酶丙磺丙磺舒、舒、苯苯溴吗溴吗隆、隆、苯磺唑酮苯磺唑酮非诺贝特、氯沙坦、阿托非诺贝特、氯沙坦、阿托伐他汀钙伐他汀钙等等URAT1URAT1抑制剂：抑制剂：RDEA-594RDEA-594、RDEA684RDEA684 降尿酸药物的选择：降尿酸药物的选择：中国和日本的指南均认为抑制尿酸生成药中国和日本的指南均认为抑制尿酸生成药物及促尿酸排泄药物均是一线药物，应依据患者尿酸代谢情况来定。物及促尿酸排泄药物均是一线药物，应依据患者尿酸代谢情况来定。EULAR和和ACR指南则认为黄嘌呤氧化酶抑制剂为首选（包括别嘌指南则认为黄嘌呤氧化酶抑制剂为首选（包括别嘌醇和非布司他），丙璜舒为次选，也可

20、联用。醇和非布司他），丙璜舒为次选，也可联用。 降尿酸治疗的时机：降尿酸治疗的时机：传统观点及我国、日本、传统观点及我国、日本、EULAR等指南均等指南均建议：急性痛风发作平息至少建议：急性痛风发作平息至少2周后开始降尿酸治疗。但周后开始降尿酸治疗。但2012年年ACR指南则提出了不同的观点：急性痛风发作期，在有效的抗炎治指南则提出了不同的观点：急性痛风发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可开始降尿酸治疗（疗开始后就可开始降尿酸治疗（C级）级） 降尿酸药物指南降尿酸药物指南 别嘌呤醇的特点别嘌呤醇的特点作用机理作用机理抑制尿酸合成抑制尿酸合成起效时间起效时间快快肝损害肝损害有有干扰嘧啶代谢干扰嘧啶

21、代谢有有常用剂量常用剂量300mg服用方法服用方法一天三次一天三次 1.1.主要发生在最初使用主要发生在最初使用 的几个月内。的几个月内。 2. 2.包括包括: :(1)(1)重症多形红斑重症多形红斑(2)(2)大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解(3)(3)剥脱性皮炎等，最常剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎见的是剥脱性皮炎. .(4)在在中中国国的的发生率发生率1% % (5) 死亡率达死亡率达20%25%别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇引起的超敏反应 ACR指南对使用别嘌呤醇的建议指南对使用别嘌呤醇的建议别嘌醇是传统降尿酸药物，别嘌醇是传统降尿酸药物，ACR和中国指南均规定：高危和中国指

22、南均规定：高危人群（汉人、泰国人、人群（汉人、泰国人、韩国人及韩国人及CKD3 期以上者）在应用期以上者）在应用别嘌醇前应筛查别嘌醇前应筛查HLA- B*5801。目前认为。目前认为HLA- B*5801与与别嘌醇导致严重过敏反应相关。别嘌醇导致严重过敏反应相关。 别嘌呤醇应用中注意事项别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B1.HLA-B* *58015801是是别嘌呤醇别嘌呤醇引起引起超敏反应的高风险基因；超敏反应的高风险基因；(OR=3.94)(OR=3.94)，汉族人携带该基因型的频率较高，在使用前最好检测该基因。，汉族人携带该基因型的频率较高，在使用前最好检测该基因。2.GFR 15ml

23、/min 2.GFR 15ml/min 时禁用；时禁用；3.3.与氨苄西林、阿莫西林、噻嗪类利尿剂或与氨苄西林、阿莫西林、噻嗪类利尿剂或ACEIACEI合用，将增加超敏反应的合用，将增加超敏反应的发生率；发生率；4.4.肾功不全者，增加超敏反应的发生率；肾功不全者，增加超敏反应的发生率；5.5.合用硫唑嘌呤者合用硫唑嘌呤者, ,应将硫唑嘌呤减至正常量应将硫唑嘌呤减至正常量1/4,1/4,防骨髓抑制；防骨髓抑制；非非 布布 司司 他他 非布司他是一种噻唑羧酸衍生物，非布司他是一种噻唑羧酸衍生物，其分子结构与别嘌呤醇和嘌呤完全不其分子结构与别嘌呤醇和嘌呤完全不同，能通过非竞争机制与黄嘌呤氧化同，能

24、通过非竞争机制与黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，抑酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸的生成。目前认为非布司他为制尿酸的生成。目前认为非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。非布司他别嘌呤醇别嘌呤醇肝脏肝脏肝脏肝脏非布司非布司他他肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中排泄肾脏肾脏非布司非布司他的代谢和排泄途径他的代谢和排泄途径 非布司他的特点非布司他的特点作用机理作用机理 抑制尿酸合成抑制尿酸合成起效时间起效时间 快快肝损害肝损害 有有干扰嘧啶代谢干扰嘧啶代谢 无无常用剂量常用剂量 40-80mg 40-80mg服用方法服用方法 一天一次一天一次非

25、布司他的优势非布司他的优势1.对轻中度肾功不全患者无需调整剂量；对轻中度肾功不全患者无需调整剂量；2.2.药物相互作用少；药物相互作用少；3.3.对别嘌醇过敏者对非布司他耐受性良好；对别嘌醇过敏者对非布司他耐受性良好；4. 4. 半衰期长，可以每天一次服药，依从性提高；半衰期长，可以每天一次服药，依从性提高；5. 5. 选择性抑制黄嘌呤氧化酶，不影响嘌呤、嘧啶代谢选择性抑制黄嘌呤氧化酶，不影响嘌呤、嘧啶代谢过程中其他酶，副作用少；过程中其他酶，副作用少；6. 6. 双通道排泄，对肾脏安全性高双通道排泄，对肾脏安全性高；非布司他潜在的问题非布司他潜在的问题潜在的问题潜在的问题 心血管风险心血管风

26、险 由于在非布索坦由于在非布索坦80mg/120mg组心血管不良事件的发生率增加，组心血管不良事件的发生率增加，美国美国FDA要求要求CONFIRMS 试验试验 皮疹或超敏反应综合征皮疹或超敏反应综合征 截至截至2010年年5月，月，FDA报告共有报告共有11例非布索坦所致超敏反应例非布索坦所致超敏反应（2009年其出现在年其出现在140,000个处）个处）Topiroxostat与别嘌呤醇和非布司他的分子结构不同与别嘌呤醇和非布司他的分子结构不同与非布司他的结合位点相同，抑制黄嘌呤与非布司他的结合位点相同，抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸的生成。氧化酶活性，减少尿酸的生成。不影响嘌呤和嘧啶的合

27、成。不影响嘌呤和嘧啶的合成。主要经过肝脏代谢和排泄，不经过肾脏排主要经过肝脏代谢和排泄，不经过肾脏排泄泄, ,特别适合肾功能不全患者特别适合肾功能不全患者。比別嘌呤醇安全、有效。比別嘌呤醇安全、有效。20132013年在日本上市，目前尚未在我国上市年在日本上市，目前尚未在我国上市非布司他Topiroxostat別嘌呤醇Topiroxostat在日本有在日本有20mg20mg，40mg40mg，60mg60mg三种剂型三种剂型用法：起始剂量用法：起始剂量 20mg bidmg bid2 2周后如果尿酸未达标，周后如果尿酸未达标，4 40mg bidmg bid6 6周后尿酸未达标，周后尿酸未达标，6 60mg bidmg bid最大剂量：最大剂量：80mg bidmg bid。报报 告告 内内 容容 痛风治疗药物概述痛风治疗药物概述 镇痛药物镇痛药物 降尿酸药物降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱 NSAIDS NSAIDS药物药物 糖皮质激素糖皮质激素 其它其它 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物 促进尿酸分解药物促进尿酸分解药物 其它其它 1.在中国，苯溴马隆是降尿酸常用药物之一。在中国，