常用化疗止呕药物简介与应用.

1、常用化疗止呕药物简介与应用学员：肖望重湖南中医药大学第一附属医院呕吐主要机制呕吐主要机制、药物刺激胃肠道，使嗜铬细胞释放神经递质5-HT，并与相应受体结合产生神经冲动，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢导致呕吐。、药物及其代谢产物直接刺激延髓的化学感受器 (CTZ) ，进而传递至呕吐中枢引发呕吐。、感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于先期性CINV。化疗药物的致吐性分级化疗药物的致吐性分级四个致吐风险组高 度几乎所有患者( 90%) 存在风险中 度30%-90%的患者存在风险低 度10%-30%的患者存在风险极低度低于10%的患者存在风险顺铂顺铂ACAC方案方案氮烯咪胺氮烯咪胺

2、氮芥氮芥环磷酰胺环磷酰胺（1500mg/m1500mg/m2 2）阿霉素阿霉素 （60mg/m60mg/m2 2）表阿霉素表阿霉素 （90mg/m90mg/m2 2） 卡铂卡铂 奥沙利铂奥沙利铂 伊立体康伊立体康 正定霉素正定霉素 环磷酰胺环磷酰胺 （1500mg/m1500mg/m2 2） 阿霉素阿霉素 （60mg/m60mg/m2 2） 表阿霉素表阿霉素 （90mg/m90mg/m2 2） 多西他赛多西他赛 丝裂霉素丝裂霉素 依托泊苷依托泊苷 5 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 吉西他滨吉西他滨 博莱霉素博莱霉素 长春新碱类长春新碱类 紫杉醇紫杉醇 培美曲塞培美曲塞抗肿瘤化学治疗的致呕吐性抗肿瘤化学治

3、疗的致呕吐性高度高度中度中度低度低度化疗致呕吐类型化疗致呕吐类型急性呕吐急性呕吐化疗后数分钟化疗后数分钟- -数小时，数小时，5-65-6小时为高峰小时为高峰2424小时内缓解小时内缓解延迟性呕吐延迟性呕吐化疗化疗24h24h后，后，48-7248-72小时为高峰，可持续小时为高峰，可持续6-76-7天天预期性呕吐预期性呕吐条件反射性呕吐条件反射性呕吐爆发性呕吐爆发性呕吐预防使用止呕药物依然出现呕吐预防使用止呕药物依然出现呕吐难治性呕吐难治性呕吐前次化疗使用止呕药物治疗失败，本次化疗周期再前次化疗使用止呕药物治疗失败，本次化疗周期再次出现呕吐次出现呕吐止呕药物分类止呕药物分类5-HT3受体拮抗

4、剂: 昂丹司琼，格拉司琼，托烷司琼，多拉司琼，帕洛诺司琼，NK-1受体拮抗剂：阿瑞匹坦、福沙匹坦糖皮质激素类：地塞米松多巴胺受体拮抗剂：苯甲酰胺类（甲氧氯普胺）吩噻嗪类（丙氯拉嗪、异丙嗪）丁酰苯类（氟哌啶醇）其它：苯二氮卓类：地西泮、劳拉西泮奥氮平5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市研发与上市公司公司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受受体拮抗剂体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetr

5、on格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制日本吉富制药药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受受体拮抗剂体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Hea

6、lthcare2003美国美国20085-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂作用特点作用特点：1：与5-HT3亲和，半衰期9小时；2：肝肾功能异常可不调整剂量；3：个体差异大，建议从最小有效剂量开始给药。对各类呕吐控制率：对各类呕吐控制率：1：高致吐顺铂：48%-73%2：中致吐性抗癌药物：60%-85%3：对迟发性呕吐控制不佳：CR率：28%4：对预期性恶心/呕吐控制不佳。常见的副作用：常见的副作用：头晕/头痛，腹部不适，便秘，嗜睡，腹泻，偶有转氨酶升高。作用特点：作用特点：1：与5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍；2：半衰期近40小时。临床疗效：临床疗效：1：对急性恶心、呕吐的控制率并不

7、优于第一代拮抗剂；2：对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代。3：副作用与第一代相似或较轻。FDA批准的适应症（批准的适应症（2003.7.25）1：中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐；2：中致吐性化疗药引起的迟发性呕吐。第二代第二代第一代第一代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂剂量与服药日程剂量与服药日程1.肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂处理方法：（1）发作不频繁，强度可耐受者，采用热敷热敷、按摩按摩前额、太阳穴。（2）发作频繁，疼痛程度难以耐受者，给予解热镇痛药热镇痛药（对乙酰氨基酚、布洛芬等），重症者可用弱阿片类药弱阿片类药物物。处理方法：

8、（1）多饮水，多吃蔬菜、水果及含纤维多的食物。（2）腹部按摩。（3）药物防治，麻仁丸（胶囊）、开塞露、乳果糖口服液、番泻叶泡服。（26g/次）次）1.中国药典（2015版）第一部NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂阿瑞匹坦阿瑞匹坦 平均生物利用度60%65%，可透过血脑屏障，达峰时间约4h，饮食饮食 不影响生物利用度。不影响生物利用度。常见常见ADR：便秘、呃逆、食欲减退、疲倦、便秘、呃逆、食欲减退、疲倦、ALT升高。升高。肝肾功能不全患者无需调整剂量（重度肝功能不全缺少药代动力学数据）CYP3A4底物中度抑制剂；CYP2C9诱导剂，通过阻断中枢神经系统物质与NK-1受体的结合而止呕。NK-1受体拮抗

9、剂受体拮抗剂剂量与疗效剂量与疗效阿瑞匹坦单用治疗急性呕吐效果与昂丹司琼相当阿瑞匹坦单用治疗急性呕吐效果与昂丹司琼相当，尤其对于顺铂方案所致的迟发性呕吐更为有效。阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松：急性呕吐控制率增加20%，迟发性呕吐控制率增加30%40%，且效果明显优于昂丹司琼+地塞米松方案，但对恶心没有改善。但对恶心没有改善。1.Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast can

10、-cer after moderately emetogenic chemotherapy，J ClinOncol，20052.肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂与匹莫齐特匹莫齐特、特非那定特非那定、阿司咪唑阿司咪唑、西沙必利西沙必利联用可导致其血药浓度升高，可能出现严重或危及生命的ADR。与华法林、苯妥英钠华法林、苯妥英钠联用可导致其血药浓度降低，尤其长期服用华法林患者，必须在2周时间内对凝血酶原时间（凝血酶原时间（INR）进行监测，尤其是7-10天。与地塞米松地塞米松或甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙联用，可导致两者生物利用度升高，因此建议地塞米松常规口服剂量减半；

11、甲基泼尼松龙口服剂量减半，注射剂减量25%。CYP3A4代谢药物代谢药物CYP2C9代谢药物代谢药物糖皮质糖皮质激素激素相互作用相互作用 糖皮质激素类糖皮质激素类地塞米松地塞米松 长效糖皮质激素，生物半衰期3h，65%药物在24h内经肾脏排泄给药方式：给药方式：注射与口服常见常见ADR：大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡消化道溃疡、并发感染、呃逆呃逆注意事项：注意事项：易产生高血压，更年期后女性患者易致骨质疏松 长期服药后，停药前应逐渐减量逐渐减量 与水杨酸类合用，可增加其毒性；与利尿剂（保钾利尿剂除外）合用可引起低血钾症1.地塞米松所致呃逆文献概述.J中国药物滥用防治杂志，2015.06发生原因

12、：发生原因：促进胃酸、胃蛋白酶分泌增加，进而刺激胃肠道迷走神经，使膈神经兴奋膈神经兴奋，导致膈肌阵发性痉挛。提高中枢神经兴奋度，影响细胞表皮肾上腺能受体数量与受体介导细胞内信息传递，增加受体敏感亲和力和膈增加受体敏感亲和力和膈肌收缩力肌收缩力。本品可随血液进入脑组织，兴奋呃逆反射弧兴奋呃逆反射弧传出支中甾体激素受体，引发呃逆。防治：防治：氯丙嗪、山莨菪碱、甲氧氯普胺2.地塞米松所致呃逆不良反应分析.J中国药物应用与监测，2011.04糖皮质激素类糖皮质激素类地塞米松地塞米松 止呕机制：止呕机制：止呕机制不明确，临床研究证明其是预防急性呕吐与延迟性呕吐的有效药物指南推荐：指南推荐：1.肿瘤治疗相

13、关呕吐防治指南（2014版）多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵） 强效中枢多巴胺受体拮抗剂，并具有轻度的5-羟色胺（5-HT3）拮抗作用；止吐机制：止吐机制：通过抑制中枢催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体而提高CTZ 阈值，发挥止吐作用。特点：特点：起效时间短（口服0.51h；静注13min）；半衰期46h；肾脏排泄，肾功能不全患者剂量减量。抗胆碱抗胆碱治疗治疗多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵） 指南推荐：指南推荐：用于预防低度低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗， 推荐剂量： 1040

14、mg/天，口服或静滴用；必要时每46h使用1次，连续应用34天常见常见ADR：乳汁增多乳汁增多、直立性低血压（注射）直立性低血压（注射）、椎体外系反应椎体外系反应（大剂量长期（大剂量长期使用），使用），昏睡、烦躁不安。乳癌患者乳癌患者禁用禁用注射后适注射后适当静卧当静卧椎体外系是通过多巴多巴胺胺与乙酰胆碱乙酰胆碱的动态平衡来调节肌肉张力、协调运动与平衡。当多巴胺减少或乙酰胆碱增多时可出现胆碱神经亢进症状，如肌肌张力增高，肌肉震颤，张力增高，肌肉震颤，面容呆板，动作迟缓面容呆板，动作迟缓等。等。精神类药物精神类药物奥氮平奥氮平 噻吩并苯二氮杂类非典型的抗精神病药物适应症：适应症：精神分裂症；中重

15、度狂躁发作；预防双相情感发作止呕药理作用：止呕药理作用：可阻断多种神经递质与受体的结合：阻断5-羟色胺羟色胺与(5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT3)受体，尤其是对于D2及及5-HT3受体的作用，使其在治疗恶心呕吐方面有一定的疗效。常用剂量：常用剂量：1015mg/天奥氮平奥氮平 不良反应：常见不良反应：常见：嗜睡、体重增加嗜睡、体重增加、体位性低血压，便秘、头晕、多动 较少：较少：静坐不能和椎体外系反应；可出现短暂的、剂量依赖的、无黄疸性肝酶升高, 根据其出现和恢复时间特点, 原因可能与过敏有关, 大多数人转归良好研究表明：研究表明：奥氮平用于缓解中高度致吐风险患者的急性和延迟性呕吐都有一定效果。指南推荐：指南推荐：用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服2.55mg，1日2次1.肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）精神类药物精神类药物催吐风险（静脉）急性延迟性高度5-HT3RA+DXM+NK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子