风湿病与骨质疏松..

1、风湿病与骨质疏松内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOPGIOPGIOP） 中国中国中国GIOPGIOPGIOP诊治专家共识诊治专家共识诊治专家共识（ 201220122012年年年121212月）月）月） 罗盖全罗盖全罗盖全 双重功效：双重功效：双重功效：

2、 罗盖全罗盖全罗盖全全方位预防低全方位预防低全方位预防低- - -高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全罗盖全罗盖全的免疫调节作用的免疫调节作用的免疫调节作用风湿病患者骨质疏松发生率高风湿病患者骨质疏松发生率高J Rheumatol, 2009, 36:1646-52.常见风湿病患者骨质疏松发生率RA： 类风湿性关节炎 SLE：系统性红斑狼疮SS： 干燥综合征 AS： 强直性脊柱炎 *每1000患者-年患者比例类风湿性关节炎病人骨丢失的类型骨侵蚀在关节缘，（血管翳直接侵入）关节周骨质减少 （邻近炎症的关节）弥漫性骨质疏松中轴（ 20-

3、30% ）和髋部（ 7-26% ）Schett G, et al. Nat Clin Prac Rheumatol. 2005;1:47-54.Goldring SR, Crotti TN. In: Bone Disease in Rheumatology. Lippincott Williams & Wilkins;2005:8-14.骨侵蚀关节周骨质减少弥漫性骨质疏松类风关引起骨质疏松的原因： 疾病活动、制动、低BMI 、使用激素和绝经状态强直性脊柱炎患者的骨质疏松 AS病人造成骨质疏松原因： 脊柱僵硬和强直活动量减少 亚临床的肠道累及 疾病活动 在AS早期，促炎细胞因子和急性期反应物水平

4、升高同时骨转换生化指标的升高 （尿吡啶诺林和脱氧吡啶诺林升高） 大部分骨松发生在中轴骨骼，检测具有挑战性矢状位CT扫描：AS病人脊椎严重骨质疏松症， 伴椎体骨折 前后位骨密度检查侧位骨密度检查 腰椎侧位骨密度检查比前后位检查 能更早发现AS病人的骨质疏松 AS病人股骨颈骨密度测定是检测AS病人骨量减少和骨质疏松最准确的手段，也能评估AS骨折风险 避免日晒所致的维生素D缺乏 使用细胞毒药物致过早绝经 运动减少 肾脏损害（骨软化） 内分泌功能异常 骨吸收细胞因子的全身效应 （对破骨细胞前体的增值或促进分化的破骨细胞激活导致骨诱裂发生） 长病程，高皮质醇累积，高疾病活动度。风湿病引起骨质疏松症的元凶

5、 -破骨细胞骨基质间隙液 成骨细胞上RANKL与破骨细胞表面RANK通过细胞间相互作用使破骨细胞分化、 激活和存活，同时也激发了一些转录因子和MAP激酶家族。 TNF-a和RANKL共同激活NF-KB信号，而NF-KB通路活化更多破骨细胞。风湿病（炎症）与骨质疏松（骨丢失）的链接环 RANKL/RANK TNF-通过与NF-KB 配体（RANKL）相互作用同样能调节破骨细胞的骨 吸收程度，并影响破骨细胞的活性。 TNF-a只有在足够数量RNAKL存在条件下才能增加其骨吸收的功效，通过激 活NF-KB并使其开启基因以增加破骨细胞前体成熟，完成破骨。内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有

6、骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症 RA RA RA 、 AS AS AS 、SLESLESLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国中国中国GIOPGIOPGIOP诊治专家共识诊治专家共识诊治专家共识（ 201220122012年年年121212月）月）月） 罗盖全罗盖全罗盖全 双重功效：双重功效：双重功效： 罗盖全罗盖全罗盖全全方位预防低全方位预防低全方位预防低- - -高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全罗盖全罗盖全的免疫调节作用的免疫调节作用的免疫调节作用糖皮质激素诱发骨质疏松-GIOP1.刘亚伟 糖皮质激素性骨质疏松

7、的发病机制及治疗进展 国外医学泌尿系统分册 2004.24(5)2.Weinstein RS ,Jilka RL ,Parfitt AM,et al . Inhibition of osteob lastogenesisand promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes byglucocorticoids.J Clint Invest 2000 ,102(2):2742-82.3.糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南(讨论稿). 中华全科医师杂志. 2006,5(8):460-461.类固醇使用剂量（低-中等剂量）与GIOP骨折的相对危险

8、度van Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000.骨折相对危险度类固醇使用时间与GIOP骨折的相对危险度Nonvertebral Fracture Rate(Per 1000 PYR)Graphic courtesy of Dr. Jonathan Adachi.类固醇使用期间骨折风险增加， 但一旦停用骨折风险会快速复归Time on steroids3 months3 monthsvan Staa TP, et al. glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res. 2

9、000;15;993-1000.Fracture RiskBMD（g/cm2）对照组 结缔组织病腰椎L2-4*P0.05对照组 +糖皮质激素 -糖皮质激素结缔组织病Clin Rheumatol (2003) 22: 213217风湿病本身及使用糖皮质激素是导致骨丢失的主要危险因素BMD（g/cm2）内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症 RA RA RA 、 AS AS AS 、SLESLESLE 糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOPGIOPGIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖

10、全罗盖全罗盖全 双重功效：双重功效：双重功效： 罗盖全罗盖全罗盖全全方位预防低全方位预防低全方位预防低- - -高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全罗盖全罗盖全的免疫调节作用的免疫调节作用的免疫调节作用中国GIOPGIOP诊治专家共识 2012年8月26日,跨学科(风湿免疫科、妇产科、内分泌科、肾内科和 药剂科五学科)专家团在南京讨论,补充和提出修改意见,形成诊治路线图2012年11月3日北京,修改后草案再次在起草委员会讨论, 形成共识并寻找每条共识证据水平和推荐级别 2012年12月15日,提交由风湿病学会常委参加的全国学术委员会

11、 进行认可度评分；计算每一条共识的平均认可度；正式形成共识24有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用3个月调整生活方式补钙补维生素DGC7.5mg/d,使用3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密

12、度(推荐612个月1次),调整方案欲给患者GC治疗南京会议形成GIOP诊疗路线图1.对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中,建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估2. GC无安全剂量,任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下,尽可能减少GC使用剂量和时间3. 对于预期使用GC超过3个月的患者,无论使用GC量的多少,建议给予生活方式的干预,包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒4. 对于预期使用GC超过3个月的患者,无论使用GC量的多少,建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D5. 对于服用GC前无骨质疏松的患者,若存在任一项骨折风

13、险因素(见注释)或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险,使用GC量7.5mg/d且超过3个月,推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D,并加用双膦酸盐治疗6. 对于服用GC前无骨质疏松的患者,若存在两项或两项以上骨折风险因素(如用FRAX评估为中或高骨折风险),无论GC使用任何剂量及时间,建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D,并加用双膦酸盐治疗7. 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者,在排除继发因素后,建议按原发OP的治疗原则行规范治疗8. 在GIOP治疗用药过程中,除定期监测骨密度外,推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理 专家们形

14、成的8 8条共识 1.对长期用GC治疗者在用GC前及治疗过程中,建议定期(每612个月)行骨密度检测 (证据水平4,推荐等级D) 及骨质疏松和骨折风险评估 (证据水平4,推荐等级C)(认可度0.80) 骨折发生率高 用激素超过6 6个月, ,骨疏松骨折发生率高达 303050%50% 松质骨丰富部位如椎体、肋骨和股骨颈易骨折: GS: GS对松质骨影响大于皮质骨( (与绝经后骨疏松相似) ) 相同骨密度骨疏松,GIOP,GIOP骨折风险高于其他骨质疏松症为什么定期查骨密度和评估骨折风险？Willenberg HS,et al. Internist (Berl), 2008,49:1186-90

15、相同骨密度下, ,GIOPGIOP骨折风险高于其他骨质疏松 用激素者在任一骨密度水平的骨折风险均明显高于不用激素者应用糖皮质激素 未用糖皮质激素Van Staa TP, et al. Arthritis Rheum. 2003;48(11):3224-9.椎体骨折发生率(%)股骨颈骨折发生率(%) 2. GC无安全剂量,任何剂量GC都可诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下,尽可能减少GC使用剂量和时间 (证据水平3,推荐等级C,认可度0.91)GC无安全剂量“冲击”药理剂量生理替代量2.5mg5mg7.5mg10mg15mg20mg25mg1g低剂量中剂量大剂量强的松 生理剂量(强的松3.

16、756.25mg/d);隔日疗法;皮下注射和吸入疗法激素量、疗程和累积量越大:骨量丢失越多,骨折风险越大即使使用泼尼松龙2.5 mg天 骨折风险仍然增加1.171.361.641.11.041.190.991.772.271.552.595.180123456低剂量中剂量高剂量所有脊椎前臂髋部脊椎n =2192 531 236 191 2486 526 494 440 1665 273 328 400Relative Risk of FractureCompared with Controlvan Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-10

17、00. (7.5 mg/d)统计上有意义骨折风险与GC呈剂量依赖性随GCGC剂量增加, ,骨折发生率增加更为显著Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19(4):399-428. 骨折发生率(%)GCGC疗程与骨密度降低明显相关周炜,等.中华内科杂志,2000;39(3):200*与1年相比,1年疗程的骨密度值, P0.001 年龄无差异：疗程1年(32.110.4岁);疗程1年(35.58.4岁)* P0.001 3.对于预期用GC超过3个月者,无论用GC量多少,建议予生活方式干预,包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 (证据水平

18、3,推荐等级C,认可度0.84) 4.对于预期使用GC超过3个月者,无论用GC量多少,建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性VD (证据水平1,推荐等级A,认可度0.87)ACR2010：强调钙和维生素D的基础治疗地位任何剂量或疗程(无需3个月) 的GC治疗，均推荐补充钙(1200-1500mg/天)和维生素D。（证据水平A级）Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 2001年美国风湿病学学会糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南维生素D（800IU

19、/天）需联合钙剂预防低-中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松普通维生素D联合钙剂不能预防中-高剂量糖皮质激素所诱导的骨质疏松罗盖全有效预防低高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 44, No. 7, July 2001, pp 1496-1503 骨折风险因素：年龄大于50岁；绝经女性；低骨密度；体重指数 19 kg/m2； 既往脆性骨折史,尤其是髋部、尺桡骨远端及椎体骨折史；父母髋骨骨折；吸烟；过量饮酒；合并引起继发性骨质疏松的疾病（如类风湿关节炎） 5.对于服用GC前无骨质疏松者,若存在任一项骨折风险因素或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低

20、骨折风险,使用GC量7.5mg/d且超过3个月,推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性VD,并加双膦酸盐 (证据水平1,推荐等级A,认可度0.83) 6.对于服用GC前无骨质疏松者,若存在两项或两项以上骨折风险因素(如用FRAX评估为中或高骨折风险),无论GC用任何剂量及时间,建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性VD,并加双膦酸盐 (证据水平1,推荐等级A,认可度0.82)检查项目排除的疾病血常规、血沉贫血、单克隆丙种球蛋白血症肌酐、尿素氮及估算的肾小球滤过率慢性肾病钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性病、骨软化症及Paget病肝功能慢性肝病及酒精性肝病雌激素、雄激素

21、、黄体生成素和卵泡刺激素性功能低下抗组织谷氨酰胺转移酶IgA抗体或抗肌内膜IgA抗体麦胶性肠病(乳糜泻)免疫球蛋白、本周蛋白、血清游离轻链单克隆丙种球蛋白血症血清25-羟维生素D维生素D缺乏症血清促甲状腺激素甲状腺功能亢进症 7.对于用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折者,在排除继发因素后,建议按原发性骨质疏松治疗原则进行规范治疗 (证据水平4,推荐等级C,认可度0.87) 8.在GIOP治疗用药过程中,除定期监测骨密度外,推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理 (证据水平4,推荐等级D,认可度0.82)ACR 2010：GIOP何时开始干预？ 一级预防：预期使用激素的一开始即需考

22、虑GIOP的干预，以降低骨折的风险； 二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗； “对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，即使错过了早期的干预时机，任何时间开始也不算晚”。1、Jean-Pierre Devogelaer. Osteoporos Int (2006) 17: 8192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176178 24. 内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症 RA RA RA 、 AS AS AS 、SLESLESLE 糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继

23、发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOPGIOPGIOP） 中国中国中国GIOPGIOPGIOP诊治专家共识诊治专家共识诊治专家共识（ 201220122012年年年121212月）月）月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用罗盖全的作用机制作用于甲状旁腺，直接抑制PTH合成和分泌促进小肠对钙的吸收，间接抑制甲状旁腺合成与分泌调节骨代谢促进骨形成免疫调节作用增加骨密度JD Adachi et al., J Rheumatol. 1996 Jun;23(6):995-1000 n=62强的松：18.9mg/天P=NSP=NSP=NS普

24、通VITD治疗的局限性活性VITD在治疗GIOP中的优势 具有药理学治疗作用1 无需肾脏（阿法骨化醇）或肝、肾（骨化三醇）转换可直接起效，效价更好1,2 对于Vit D缺乏和充足患者均有效1 可增加活性Vit D水平1 降低PTH并减少骨吸收1 增加骨形成和肌力1 通过诱导不同靶器官VDR受体的生成，有效治疗Vit D抵抗患者11. JOHANN D.RINGE et al.,J Rheumatol 2005;32(76):33-40. 2. 中国药学会医院药学专业委员会. 骨化三醇（罗盖全）在原发性骨质疏松症治疗中应用. 中国医学论坛报2005年12月16日. Sivri A, et al.

25、J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 Jan;16(1):89-910.91330.94760.890.900.910.920.930.940.950.96治疗前治疗后第2-4腰椎的BMD(g/cm2)P0.05n=24泼尼松龙:16.94mg/天罗盖全:0.5g/天疗程:6个月罗盖全单药治疗显著减少中高 剂量糖皮质激素诱导的骨质流失罗盖全用药后2小时即可达到血浆浓度峰值（起效直接、迅速）randil et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:829-42.6名健康志愿者先后口服罗盖全和1a(OH)D3后药代动力学模式比较罗

26、盖全1a(OH)D34g口服n=64g口服n=6罗盖全具有免疫调节作用Schacht E. Z Rheumatol 2000;59:11020抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌， 防止甲状旁腺的增生刺激胰岛素分泌，维生素D缺乏增加型糖尿病风险抑制获得性免疫增强自然免疫，维生素D缺乏常伴随： 1）许多自身免疫疾病增加（如1型糖尿病等）和 2）多种感染性疾病增加（如结核等）具有抗增殖和促分化的作用， 从而可以预防和治疗恶性肿瘤激素分泌的调节免疫功能的调节细胞增殖与分化的调节维生素D D的非经典作用Bikle D.Nonclassic actions of vitamin D. J Clin E

27、ndocrinol Metab. 2009 ; 94(1): 26-34.罗盖全的免疫抑制作用 显著抑制肿瘤坏死因子的产生Kidney International. 54(5):1463-1469, November 1998.*P0.05*Vit D3410-9MVit D3210-9MVit D3110-9MVit D3510-10M罗盖全的免疫抑制作用 抑制型细胞免疫反应 细胞免疫异常经常引发各种免疫疾病，罗盖全可以通过调节1型细胞免疫而治疗免疫性疾病Biomedical Research.2006;27(1):1-9.34%21%0%5%10%15%20%25%30%35%40%未添加

28、罗盖全的培养基添加罗盖全的培养基分泌IFN的Th1细胞量谢 谢矢状位CT扫描：AS病人脊椎严重骨质疏松症， 伴椎体骨折 避免日晒所致的维生素D缺乏 使用细胞毒药物致过早绝经 运动减少 肾脏损害（骨软化） 内分泌功能异常 骨吸收细胞因子的全身效应 （对破骨细胞前体的增值或促进分化的破骨细胞激活导致骨诱裂发生） 长病程，高皮质醇累积，高疾病活动度。内 容： 风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症风湿病本身伴有骨质疏松症 RA RA RA 、 AS AS AS 、SLESLESLE 糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOPGIOPGIOP） 中国G

29、IOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全罗盖全罗盖全 双重功效：双重功效：双重功效： 罗盖全罗盖全罗盖全全方位预防低全方位预防低全方位预防低- - -高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全罗盖全罗盖全的免疫调节作用的免疫调节作用的免疫调节作用1.对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中,建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估2. GC无安全剂量,任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下,尽可能减少GC使用剂量和时间3. 对于预期使用GC超过3个月的患者,无论使用GC量的多少,建议给予生活方式的干预,包括戒烟、