MC组胺H受体拮抗剂实用教案

1、组胺的生物(shngw)合成： HNNOHONH2组氨酸Histidine组氨酸 脱羧酶HNNNH2组氨Histamine(可从食物(shw)摄取)第1页/共56页第一页，共57页。组胺(z n)受体亚型：H1, H2, H3 第2页/共56页第二页，共57页。受体激动效应： 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重(ynzhng)时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应第3页/共56页第三页，共57页。第4页/共56页第四页，共57页。受体激动效应(xioyng):引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成

2、密切相关 受体激动(jdng)效应：-Found in the central nervous system-Regulates the release of other neurotransmitters第5页/共56页第五页，共57页。组胺H1受体拮抗剂的主要(zhyo)临床应用:抗变态反应(bin ti fn yng)（抗过敏）第6页/共56页第六页，共57页。What is an allergy? Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects

3、the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most people do not cause an immune response.第7页/共56页第七页，共57页。Histamine and Mast Cells第8页/共56页第八页，共57页。Symptoms Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhini

4、tis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：过敏性荨麻疹第9页/共56页第九页，共57页。肥大细胞粒细胞IgE抗原组胺磷 脂

5、酶H1受 体过敏反应其它过敏介质过敏介质释放抑制剂-H1受体拮抗剂过敏反应的发生(fshng)机制和抗过敏示意图过敏介质(jizh)：组胺、白三烯、缓激肽第10页/共56页第十页，共57页。H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活(j hu)磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛细血管扩张，通透性增加第11页/共56页第十一页，共57页。受体拮抗剂的分类（按作用(zuyng)特点） 第一代:经典抗组胺(z n)药 -中枢作用较强，有明显镇静催眠作用-选择性

6、较差，除作用于H1受体外，还作用于乙酰胆碱受体、肾上腺素受体和-羟色胺受体第12页/共56页第十二页，共57页。第二代:非镇静性抗组胺(z n)药 -中枢作用较弱；-选择性作用于H1受体， 对其它受体作用弱第13页/共56页第十三页，共57页。H1受体拮抗剂的分类(fn li) 亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类第14页/共56页第十四页，共57页。乙二胺类H1受体拮抗剂具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中Ar可为苯基可为苯基(bn j)、对位、对位取代苯基取代苯基(bn j)或噻吩基；或噻吩基

7、；Ar常为苯基常为苯基(bn j)或或2-吡啶基，吡啶基，R及及R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。用可引起皮肤过敏。 NNArAr第15页/共56页第十五页，共57页。NNN曲比那敏第一代抗组胺(z n)药第16页/共56页第十六页，共57页。氨基(nj)醚类H1受体拮抗剂 用用ArAr（ArAr）CHO-CHO-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2ArCH2（ArAr）N-N-部

8、分就成为氨基醚类。部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。可治疗失眠。 对于两个芳基不同对于两个芳基不同(b tn)(b tn)的氨基醚类手性药物，其的氨基醚类手性药物，其S S构型体的活性通常高于构型体的活性通常高于R R构型体。构型体。ONRRArAr第17页/共56页第十七页，共57页。氨基(nj)醚类H1受体拮抗剂N

9、OCl中枢镇静(zhnjng)作用较弱，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 ClemastineOClN司他斯汀 Setastine 第18页/共56页第十八页，共57页。苯海拉明中枢镇静作用(zuyng)较强，属于第一代抗组胺药。 第19页/共56页第十九页，共57页。丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换(zhhun)，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 NRRArAr第20页/共56页第二十页，共5

10、7页。马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。抗组胺(z n)作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 .NClNOOOHOH第21页/共56页第二十一页，共57页。马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate Chlorphenamine因含有(hn yu)一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小

11、。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。 NNHClS(+) -Chlorphenamine第22页/共56页第二十二页，共57页。马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate NClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClN第23页/共56页第二十三页，共57页。丙胺类H1

12、受体拮抗剂烯丙酸基使其具有相当(xingdng)的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。 NNCOOHH阿伐斯汀Acrivastine 第24页/共56页第二十四页，共57页。三环类H1受体拮抗剂 将上述(shngsh)各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定YXN RR第25页/共56页第二十五页，共57页。氯雷他定Loratadine 4-（8-氯-5,6-二

13、氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性(zhngxng)的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 NNOOCl第26页/共56页第二十六页，共57页。氯雷他定Loratadine 在肝脏迅速而广泛在肝脏迅速而广泛(gungfn)(gungfn)地代谢，代谢地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，DesloratadineDeslorat

14、adine），仍具有），仍具有H1H1受体拮抗作用，受体拮抗作用，结合后经肾消除。结合后经肾消除。 ClNNH第27页/共56页第二十七页，共57页。哌嗪(pai qn)类 H1受体拮抗剂用用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪，并将两个氮原子组成一个哌嗪(pai qn)环，就环，就构成了哌嗪构成了哌嗪(pai qn)类抗组胺药。类抗组胺药。 此类药物除具有较强的此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用ArNArNR第28

15、页/共56页第二十八页，共57页。盐酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydrochloride 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸乙氧基乙酸(y sun)二盐酸盐二盐酸盐 由于由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。二代抗组胺药的代表药物之一。 .2HClOOOHClNN第29页/共56页第二十九页，共57页。盐酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydro

16、chloride 1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HCl第30页/共56页第三十页，共57页。哌啶类H1受体拮抗剂限制药物进入中枢和提高药物对限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。前述的氯马斯汀前述的氯马斯汀 （Clemastine）（氨基醚类）、阿伐斯汀）（氨基醚类）、阿伐斯汀（Acrivastine）（丙胺类）、氯雷他定（）（丙胺类）、

17、氯雷他定（Loratadine）（三环类）和西替利嗪（三环类）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪类）都属于非）（哌嗪类）都属于非镇静性镇静性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。Acrivastine和和Cetirizine就是通过就是通过引入亲水性基团引入亲水性基团(j tun)使药物难以通过血脑屏障进入中枢，使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而克服镇静作用的。而Clemastine和和Loratadine则是对外周则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周性抗组胺药大多属于哌啶类

18、选择性外周H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 第31页/共56页第三十一页，共57页。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine 2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基(nj)嘧啶-4（3H）-酮 NNHNNONNF第32页/共56页第三十二页，共57页。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂受体拮抗剂 具有双重作用：组胺具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效受体拮抗剂；有效(yuxio)抑制其它炎性介质的释放。抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，

19、不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。代谢，且其代谢物无抗组胺活性。第33页/共56页第三十三页，共57页。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine NNHNNONNFNNFClHNHNOONaOCH3NHNNNFOOHNHNK2CO3NHNNNFNNNNFOONaHCH3IHBrSHNNO第34页/共56页第三十四页，共57页

20、。非索非那定NOHCOOHHO第35页/共56页第三十五页，共57页。SAR of Antihistamines ArXAr(CH2)nNRRX = O, C, or Nn = 2 or 3亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类lipophilic aromatic moietydiaminespiperazinesaminoethersPropylaminePiperdinestricyclics第36页/共56页第三十六页，共57页。代表(dibio)药物 马来酸氯苯那敏（第一代受体拮抗剂）盐酸(yn

21、sun)西替利嗪（非镇静性的受体拮抗剂） 第37页/共56页第三十七页，共57页。马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate （扑尔敏）代表(dibio)药物（一）第38页/共56页第三十八页，共57页。结构与化学(huxu)命名NClNOHOHOON,N-二甲基- -(4-氯苯基)-2-吡啶(bdng)丙胺顺丁烯二酸盐第39页/共56页第三十九页，共57页。结构(jigu)特点 属丙胺类抗组胺(z n)药有手性中心 S-构型（右旋）的活性比消旋体约 强二倍，扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏第40页/共56页第四十页，共57页。合成(hchng)NCl2 , Na2CO3NClC6

22、H5NH2 HClH2NN1. NaNO2, HCl2. Cu2Cl2, HClClNNaNH2, C6H5CH3ONOHCOOH, DMFNNNNCCl4BrCH2CH(OEt)2ClH2OClCHCOOHCHCOOHClOHOHOOSandmeyer反 应Leukart反 应220 C第41页/共56页第四十一页，共57页。ClCNNClNaNH2ClNCN+ClNNaNH2ClNCNNH2SO4ClNN第42页/共56页第四十二页，共57页。药理作用及临床(ln chun)应用 用于过敏性疾病鼻炎、皮肤粘膜过敏荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热接触(jich)性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病

23、（过敏反应过程中产生大量组胺）副作用：嗜睡、口渴等第43页/共56页第四十三页，共57页。NNNNOHO曲普利啶阿伐斯汀不饱和类似物（型活性远大于型活性 ）NClNOHOHOO马来酸氯苯那敏第44页/共56页第四十四页，共57页。其它(qt)经典抗组胺药：NNN.HCl盐酸(yn sun)曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride ON.HCl盐酸(yn sun)苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride 第45页/共56页第四十五页，共57页。盐酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydrochloride（比特利） 代表(dib

24、io)药物（二）第46页/共56页第四十六页，共57页。结构(jigu)和化学名 2-4-(4-氯苯基(bn j)苯基(bn j)甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐ClNNOOHOClNNOOHO2HCl第47页/共56页第四十七页，共57页。结构(jigu)特点哌嗪类抗组胺(z n)药羧基醚键有手性中心，S-(-)-异构体活性优于R-(+)异构体，国外已上市ClNNOOHOClNNOOHO2HCl第48页/共56页第四十八页，共57页。来源(liyun)安定药羟嗪的主要(zhyo)代谢产物 羟嗪（二十世纪六十年代上市(shng sh)）西替利嗪ClNNOOHClNNOOHO氧化第49页/共56页第四十九页，共57页。合成(hchng)NNNNO1. KOH2. HClNNOOH 2HClClHHCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClHNClHO第50页/共56页第五十页，共57页。ClCHOBrClHNNOOPhM