艾瑞卡临床研究（课堂PPT）

1、艾瑞卡关键临床研究一览肝癌篇本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计主要入组标准主要入组标准 经组织学确认的晚期经组织学确认的晚期HCC接受过索拉菲尼和接受过索拉菲尼和/或奥或奥沙利铂为主的系统化疗治沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受疗失败或不可耐受不适合手术及局部治疗不适合手术及局部治疗Child-Pugh肝功评级：肝功评级：A级或级或B级（级（7分）；分）；至少有一个可测量病灶至少有一个可测量病灶ECOG 评分评分0 -1卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉输注静脉输注 2周一次周一次卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉输注静脉输注 3周一次周一次直到疾病进展、出现不可耐受的毒

2、性反应、或撤回知情对于HBV病毒感染者，继续或开始全程、规范化抗病毒治疗N=220例例p数据截止日：2018/05/16p中位随访时间：至2018/08/31日达到8.8个月主要终点：主要终点：ORR6个月个月OS率率次要终点：次要终点：疾病控制率（疾病控制率（DCR）DoR至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTP）无进展生存期（无进展生存期（PFS）OS安全性安全性2018 ESMO Oral Presentation: LBA27研究设计研究设计R1:1全球样本量最大（样本量最大（220例）、例）、入组人群为HBV感染比例最高（感染比例最高（84%）的HCC免疫治疗II期临床研究84%84%

3、为为HBVHBV感染感染艾瑞卡艾瑞卡二线治疗中国晚期二线治疗中国晚期HCC患者的随机、患者的随机、多中心、多中心、 II期研究期研究艾瑞卡治疗晚期HCC II期研究患者基线特征：95%患者BCLC- C期，82%发生肝外转移，84%HBV感染所有患者所有患者 (N=217)两周方案两周方案组组(N=109)三周方案组三周方案组 (N=108)Child-Pugh 评分评分 A (5-6)213 (98.2)107 (98.2)106 (98.1) B (7)4 (1.8)2 (1.8)2 (1.9)既往系统治疗既往系统治疗 靶向治疗靶向治疗194 (89.4)97 (89.0)97 (89.8

4、) 化疗化疗64 (29.5)29 (26.6)35 (32.4)既往治疗线数既往治疗线数 1162 (74.7)87 (79.8)75 (69.4) 239 (18.0)18 (16.5)21 (19.4) 316 (7.4)4 (3.7)12 (11.1)诊断至开始研诊断至开始研究治疗的时间，究治疗的时间，月月17.0(0.1163.3)16.8(0.2133.6)17.4(0.1163.3)所有患者所有患者 (N=217)两周方案两周方案 组组(N=109)三周方案三周方案组组 (N=108)年龄（岁）年龄（岁）49 (2380)48 (2580)50 (2376)男性男性196 (90

5、.3)98 (89.9)98 (90.7)ECOG PS评分评分 046 (21.2) 18 (16.5)28 (25.9) 1171 (78.8) 91 (83.5)80 (74.1)AFP400 ng/mL111 (51.2)55 (50.5)56 (51.9)BCLC 分期分期 B11 (5.1)6 (5.5)5 (4.6) C206 (94.9)103 (94.5)103 (95.4)肝外转移肝外转移177 (81.6)90 (82.6)87 (80.6)HBV病毒感染病毒感染182 (83.9)89 (81.7)93 (86.1)2018 ESMO Oral Presentation

6、: LBA27本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计艾瑞卡单药治疗晚期HCC的疗效ORR为13.8%，6个月OS率达74.7%* 按照RECIST 1.1标准评估肿瘤应答所有所有 (N=217)两周方案两周方案 组组(N=109)三周方案组三周方案组 (N=108)ORR, n (%)95% CI30 (13.8%)9.519.112 (11.0%)5.818.418 (16.7%)10.225.1肿瘤应答肿瘤应答, n (%) CR PR SD PD 不可评估不可评估030 (13.8)67 (30.9)98 (45.2)22 (10.1)012 (11.0)40 (36.7)44 (40

7、.4)13 (11.9)018 (16.7)27 (25.0)54 (50.0)9 (8.3) 6个月个月OS率率, % (95% CI)74.7 (68.379.9)76.1 (67.083.1)73.1 (63.780.5)（中位随访时间8.8个月） 本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计2018 ESMO Oral Presentation: LBA27 二线及二线以上治疗的二线及二线以上治疗的ORR为为13.8%，其中索拉非尼经治的患者，其中索拉非尼经治的患者ORR为为17.9% 6个月的个月的OS率为率为74.7%艾瑞卡单药治疗来长期获益73.3%的有效应答患者仍在持续缓解中所有患

8、者所有患者 (N=217)两周方案两周方案 组组(N=109)三周方案组三周方案组 (N=108)DCR, n (%)95% CI97 (44.7%)38.051.652 (47.7%)38.157.545 (41.7%)32.351.5中位中位TTR(范围范围), 月月2.0 (1.76.2)2.0 (1.76.1)2.1 (1.96.2)中位中位DoR(范围范围), 月月NR (2.515.4+)NR (2.515.4+)NR (2.512.4+)仍在缓解中仍在缓解中, n/N (%)22/30(73.3%)9/12(75.0%)13/18(72.2%)获得获得PR的受试者的受试者q2wq

9、3w* TTR：至缓解时间; DoR：应答持续时间; NR：没有达到（中位随访时间8.8个月）2018 ESMO Oral Presentation: LBA#792本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计2018 ESMO Oral Presentation: LBA#792中位随访时间中位随访时间8.8个月个月中位中位OS预估为预估为14.4个月个月本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计艾瑞卡单药治疗带来长期获益在该研究中，中位OS预估为14.4个月 至数据截止日至数据截止日, 217例受试者中例受试者中, 80 (36.9%) 例死亡例死亡, mOS尚未达到尚未达到 Kaplan-Me

10、ier 法估计法估计, mOS 为为14.4 (95% CI: 13.8NR)个月个月84%70%与靶向治疗相比，免疫治疗与靶向治疗相比，免疫治疗单用单用不仅显著延长患者的总不仅显著延长患者的总生存期，远期生存率也获益生存期，远期生存率也获益卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗索拉非尼索拉非尼中位中位OS (区间区间), 月月14.4 (13.8-NR)6.5（5.56-7.56）4个月个月OS, %约约84约约698个月个月OS, %约约70约约3569%35%索拉非尼治疗组4个月时的OS率约为69%, 8个月时急速下降至约35%艾瑞卡艾瑞卡单药治疗为晚期单药治疗为晚期HCC患者带来长期生存获患者带来长

11、期生存获益益1.2018 ESMO. LBA27；2.Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. 3. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.卡瑞利珠单抗治疗生存曲线靶向治疗生存曲线本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计艾瑞卡治疗晚期HCC与其他PD-1抑制剂相比：1. 2018 ESMO Oral Presentation: LBA#7922、Prescribing Information for OPDIVO (Available at: https:/ Accessed on 1 Sept 2018).3、Cr

12、ocenzi T S, et al. Released at 2017 ASCO annual meeting #4013.4、Zhu A X et al. Lancet Oncology. 2018, 19(7): 940-952. 5、Zhu A X et al. Released at 2018 ASCO GI #209.疗效相当，安全性相似，疗效相当，安全性相似， 患者基线状况更差，患者基线状况更差， HBV感染比例更高感染比例更高卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗1纳武利尤单抗纳武利尤单抗 2,3帕博利珠单抗帕博利珠单抗 4,5例数例数217145104ECOG PS评分评分-1分分, %78

13、.83539AFP400 ng/mL, %51.237NA (200 ng/mL: 41%)肝外转移肝外转移, %81.67164HBV病毒感染病毒感染, %83.93121BCLC-C期期, %94.9NA76既往系统治疗线数既往系统治疗线数2, %25.4190ORR, % (95% CI)13.8 (9.519.1)14.3 (9.220.8) 2(1126) 4; 16.3 (9.824.9) 56个月个月OS率率, % (95% CI)74.7 (68.379.9)NA77.9 5所有级别所有级别TRAE, %90.877 373 43-4级级TRAE, %19.318 326 4本

14、章小结同类对比长期获益研究结果研究设计艾瑞卡治疗中国HCC的期研究小结 对既往接受过系统治疗的中国晚期对既往接受过系统治疗的中国晚期HCC患者患者, 卡卡瑞利珠单抗二线及二线以瑞利珠单抗二线及二线以上治疗的有效性上治疗的有效性较高较高, 安全性好安全性好ORR: 13.8%(中位随访时间8.8个月)持续缓解: 至数据截止日, 大部分获得缓解的受试者(73.3%)仍在持续缓解中, 6个月的OS率为率为74.7%, 而 mOS 尚未达到 中国晚期中国晚期HCC患者二线治疗患者二线治疗, 卡卡瑞利珠单抗疗效和瑞利珠单抗疗效和安全性安全性, 与与纳武利尤单纳武利尤单抗和帕博利珠单抗抗和帕博利珠单抗相当

15、相当， 但是但是本研究中卡瑞利珠单抗治疗患者基线更本研究中卡瑞利珠单抗治疗患者基线更差差2018 ESMO Oral Presentation: LBA#792本章小结同类对比长期获益研究结果研究设计艾瑞卡 联合艾坦治疗晚期肝癌，胃癌和食管胃结合部癌的I期临床研究阿帕替尼阿帕替尼, 125 mg/day(N=5)主要终点主要终点: ORR 次要终点次要终点: PFS, OS, 安全性安全性卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗(SHR-1210), 200 mg Q2W (N=15)阿帕替尼阿帕替尼, 250 mg/day(N=5)阿帕替尼阿帕替尼, 500 mg/day(N=5)1a 期剂量爬坡n=15

16、年龄年龄: 18岁岁 组织学证实的组织学证实的HCC, GC或或EGJ, 至至少经过标准一线治疗失败少经过标准一线治疗失败 至少有至少有1个可评估病灶个可评估病灶(根据根据RECIST 1.1) ECOG评分评分: 0-1分分, 有足够的器官功有足够的器官功能能 晚期晚期HCC患者患者, Child-Pugh肝功能肝功能评级评级: A级或级或B级级(7分分)+1b 期期: 阿帕替尼推荐剂量阿帕替尼推荐剂量250mg/day, N=28晚期原发性肝癌晚期原发性肝癌(N=18)晚期胃癌和食管胃结合部癌 (N=25)N=43数据更新至2018年6月15日Xu J, et al. Clin Cance

17、r Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523.本章小结后续展望长期获益研究结果研究设计抗血管与免疫免疫的挑战艾瑞卡艾瑞卡 联合艾坦联合艾坦治疗晚期肝癌治疗晚期肝癌,ORR 高达高达50.0%，mPFS为为7.2月月Xu J, et al. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. 16例肝癌可评估疗效例肝癌可评估疗效, ORR 50.0%, DCR 93.8%; 阿帕替尼阿帕替尼250mg组组mPFS为为7.2月月, mOS尚未达到尚未达到 8例例PR患者患者, 有有7例继续在治疗例继续在治疗, 其中其中5例治疗时间超过例治疗时

18、间超过49周周肝癌N=18CR0PR8(44.4%)SD6周7(38.9%)PD1(5.6%)不可评估2(11.1%)可评估患者16(88.9%)可评估患者中的ORR, 95%CI50.0%(24.7%, 75.4%)可评估患者中的DCR, 95%CI93.8%(69.8%, 99.8%)中位缓解时间TTR(月)3.4(1.49.7)中位缓解持续时间DoR(月)NRPR患者继续用药, n/N(%)7/8(87.5%)APTN-250mg组 mPFS(月), (95%CI)7.2(4.1, NR)mOS(月), (95%CI)NR(4.0, NR)数据更新至2018年6月15日平均用药时长平均用

19、药时长7.9月月本章小结后续展望长期获益研究结果研究设计抗血管与免疫免疫的挑战与靶向治疗相比，免疫治疗联合与靶向治疗相比，免疫治疗联合其他治疗方式其他治疗方式不仅显著延长患者不仅显著延长患者的总生存期，远期生存率也获益的总生存期，远期生存率也获益卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 联合阿帕替尼联合阿帕替尼索拉非尼索拉非尼中位中位OS (区间区间), 月月NR (8.2NR)6.5（5.56-7.56）4个月个月OS, %约约93约约698个月个月OS, %约约71约约3569%35%93%71%艾瑞卡艾瑞卡 联合艾坦联合艾坦治疗为晚期治疗为晚期HCC患者带来长期生存获益患者带来长期生存获益1.2018

20、ESMO. LBA27；2.Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. 3. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.靶向治疗生存曲线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗生存曲线索拉非尼治疗组4个月时的OS约为69%, 8个月时急速下降至约35%本章小结后续展望长期获益研究结果研究设计抗血管与免疫免疫的挑战艾瑞卡联合艾坦治疗晚期HCC, ORR提升至50%, RCCEP发生率下降至10%以内Xu J, et al. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523.中位PFS(月) 联合抗VE

21、GF比单药, 客观缓解率, 疾病控制率以及PFS均有显著增加 RCCEP发生率降低至10%以内百分比(%)本章小结后续展望长期获益研究结果研究设计抗血管与免疫免疫的挑战艾瑞卡艾瑞卡联合艾坦联合艾坦 : 机制协同机制协同, 增效减毒增效减毒小结 免疫免疫治疗开启晚期治疗开启晚期HCC药物治疗新纪元药物治疗新纪元, 有效延长有效延长HCC患者生存患者生存 艾瑞卡艾瑞卡 单药治疗晚期单药治疗晚期HCC疗效与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗疗效与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当相当, ORR为为13.8% 艾瑞卡艾瑞卡联合艾坦联合艾坦治疗晚期治疗晚期HCC, 协同增效协同增效, ORR达达50.0%，mPFS

22、为为7.2个月个月本章小结后续展望长期获益研究结果研究设计抗血管与免疫免疫的挑战肺癌篇Oral presentation. Abstract OA04.03周彩存周彩存 教授教授卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK 野生型晚期非鳞NSCLC的随机III期研究研究背景 在中国，铂类为基础的双药化疗仍然是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线全身治疗方案 在晚期非鳞NSCLC患者中，帕博利珠单抗或阿特珠单抗联合化疗对比单纯化疗能够显著提高疗效1-4 卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 (SHR-1210)是一种有效的抗PD-1单克隆抗体，在包括NSCLC在内的 多种实体肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性5

23、,并已获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋 巴瘤 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线及以上治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效良好，ORR为30.8%，PFS为6个月左右61. L. Gandhi, et al., N Engl J Med 2018; 378(22): 20782092.2. H. West, et al., Lancet Oncol 2019; 20(7): 924937.4. M. Socinski, et al., N Engl J Med 2018; 378(24): 22882301.5. H. Mo, et al., Br J Cancer 2018; 119: 53854

24、5.3. V. Papadimitrakopoulou, et al., J Thorac Oncol 2018; 13, (10_suppl): S332S333.6. C. Zhou, et al., J Clin Oncol 2019; 37, (15_suppl): 9112.p 主要研究终点：主要研究终点：盲法独立中心审查（BICR）委员会评估的ITT人群和PD-L1阳性人群的PFSp 次要研究终点：次要研究终点：ORR，DoR，DCR，OS和安全性p 探索性分析：探索性分析：TMB等Abbreviation: ECOG, Eastern Cooperative Oncology G

25、roup; R, Randomization; ITT, intention-to-treat; DoR, Duration of response; DCR, Disease control rate; OS, Overall survival; BICR, blinded independent central review; TMB, tumor mutation burden.研究设计(NCT03134872)分层因素：分层因素：性别（男性 vs 女性）卡瑞利珠单抗（200 mg）+卡铂（AUC=5）+培美曲塞（500 mg/m2）Q3W，4-6个周期卡铂 (AUC=5) +培美曲塞

26、(500 mg/m2)Q3W，4-6个周期R1:1卡瑞利珠单抗* (200 mg)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受 的毒性反应组织学或细胞学明确的晚期非鳞NSCLC未接受过全身治疗ECOG PS评分 0-11个可测量病灶（RECIST 1.1）EGFR或ALK突变阴性无未经治疗的脑转移卡瑞利珠单抗* (200 mg) +培美曲塞 (500 mg/m2)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应培美曲塞 (500 mg/m2)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受 的毒性反应n=205n=207* 卡瑞利珠单抗: 不超过2年.允许交叉治疗进展为了使两组患者的为了使两组患者的PD-L1的表达的表达

27、水平均衡，通过临床特征分层达水平均衡，通过临床特征分层达吸烟状态（20包/年 vs 20包/年） 到分子分层的目的到分子分层的目的排除活动性脑转移，纳入了经过治排除活动性脑转移，纳入了经过治疗的脑转移患者，与国外研究一致疗的脑转移患者，与国外研究一致SHR-1210-III-303研究研究主要纳入标准主要纳入标准:入组处置情况172例例 终止治疗终止治疗*127例 疾病进展5例 发生不良事件22例 撤回知情同意6例 死亡2例 接受其他抗肿瘤治疗6例 医生决定4例 其他35例例 继续治疗继续治疗130例例 终止治疗终止治疗92例 疾病进展14例 发生不良事件11例 撤回知情同意6例 死亡1例 接

28、受其他抗肿瘤治疗4例 医生决定2例 其他75例例 继续治疗继续治疗419例例 随机分配随机分配a 4 例患者未接受治疗: 1例撤回知情同意，3例未满足纳入标准; b 3例患者未接受治疗: 撤回知情同意. 单纯化疗单纯化疗分配分配210例例207例例 接受治疗接受治疗 b卡瑞利珠单抗联合化疗卡瑞利珠单抗联合化疗分配分配209例例205例例 接受治疗接受治疗 a吸烟状态吸烟状态, n (%)20包/年127 (62.0)130 (62.8)20包/年78 (38.0)77 (37.2)Abbreviation: NE, not evaluated. *1 patient with chemothe

29、rapy was not reported; PD-L1 expression was assessed with DAKO22C3 immunohistochemistry assay Kit. Tumor biopsy tissue samples were collected from 203 patients in each group.患者基线特征卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 + 化疗化疗(n=205)化疗化疗(n=207)中位年龄中位年龄 (区间区间), 岁岁59 (3271)61 (2470)性别性别, n (%)男性146 (71.2)149 (72.0)女性59 (28.8)58

30、 (28.0)KEYNOTE 189ECOG PS评分评分, n (%)*患者一般健康状况情况更差患者一般健康状况情况更差048 (23.4)36 (17.5)1157 (76.6)170 (82.5)卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 + 化疗化疗(n=205)化疗化疗(n=207)肿瘤组织学类型肿瘤组织学类型, n (%)腺癌202 (98.5)204 (98.6)其他3 (1.5)3 (1.4)疾病分期疾病分期, n (%)IIIb/c30 (14.6)41 (19.8)IV175 (85.4)166 (80.2)脑转移脑转移,n (%)10 (4.9)6 (2.9)PD-L1 表达水平表达水平,

31、 n (%)PD-L1表达表达平达到均衡平达到均衡1%49 (24.1)69 (34.0)1%137 (67.5)117 (57.6)25%46 (22.7)40 (19.7)50%29 (14.3)20 (9.9)未评估17 (8.4)17 (8.4)水水status.Abbreviation: NR, not reached.数据截至数据截至2019.3.31中中 观观位随访位随访11.9月月察到察到PFS事件数事件数204例例（71卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 +%）化疗化疗化疗化疗事件数, n (%)94 (45.9)110 (53.1)中位值 (95% CI), 月11.3 (9.5NR

32、)8.3 (6.09.7)HR (95% CI)0.61 (0.460.80)Log-rank, 单边检测 p值*0.0002主要研究终点: BICR评估的评估的PFS进展进展/死亡死亡 风险风险40%BICR评估的PD-L1阳性患者PFS卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 +化疗化疗化疗化疗中位值 (95% CI), 月15.2 (10.1NR)9.9 (5.712.6)HR (95% CI)0.58 (0.400.85)Log-rank, 单边检测 p值*0.0023进展进展/死亡死亡 风险风险42%卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗 +化疗化疗化疗化疗事件数, n (%)63 (30.7)79 (38.2)

33、中位值 (95% CI), 月NR (17.1NR)20.9 (14.2NR)HR (95% CI)0.72 (0.521.01)Log-rank, 单边检测 p值*0.0272OS1、 OS曲线在研究开始阶段已经分曲线在研究开始阶段已经分开开2、 中期结果中期结果卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+化疗化疗(n=205)化疗化疗(n=207)p值值ORR, n (%; 95% CI)123 (60.0%; 53.066.8 ) 81 (39.1%; 32.446.1)0.0001DCR, n (%; 95% CI)179 (87.3%; 82.091.6)154 (74.4%;67.980.2)0.0

34、005最佳应答最佳应答, n (%)CR2 (1.0)2 (1.0).PR121 (59.0)79 (38.2).SD56 (27.3)73 (35.3)*.PD17 (8.3)35 (16.9).无法评估/未知9 (4.4)18 (8.7).中位中位DoR (95% CI), 月月17.6 (11.6NR)9.9 (8.513.8)0.0356BICR评估的肿瘤缓解率ORR显著显著提高提高卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+ 化疗化疗(n=205)化疗化疗(n=207)治疗周期数治疗周期数, 中位值中位值 (区间区间)卡瑞利珠单抗12.0 (131)0培美曲塞12.0 (131)7.0 (128)卡铂

35、5.0 (18)4.0 (18)TRAEs, n (%)任意级别204 (99.5)197 (95.2)3或4级136 (66.3)95 (45.9)严重*74 (36.1)28 (13.5)导致治疗中断卡瑞利珠单抗: 78 (38.0)化疗: 64 (31.2)32 (15.5)导致治疗终止卡瑞利珠单抗: 28 (13.7)化疗: 25 (12.2)7 (3.4)导致死亡5 (2.4)4 (1.9)缩写: TRAEs, 治疗相关不良事件. *包括死亡.治疗暴露及TRAEs整体情况与国外研究一致与国外研究一致卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+化疗化疗(n=205)化疗化疗(n=207)任意级别任意级别

36、3级级任意级别任意级别3级级反应性皮肤毛细血管增生症159 (77.6)2 (1.0)1 (0.5)0中性粒细胞计数减少146 (71.2)78 (38.0)132 (63.8)63 (30.4)白细胞计数减少化疗常见的血化疗常见的血液液143 (69.8)40 (19.5)133 (64.3)30 (14.5)贫血学毒性学毒性136 (66.3)38 (18.5)123 (59.4)22 (10.6)血小板计数减少94 (45.9)34 (16.6)78 (37.7)23 (11.1)AST升高93 (45.4)5 (2.4)68 (32.9)1 (0.5)ALT升高88 (42.9)11

37、(5.4)79 (38.2)5 (2.4)恶心73 (35.6)2 (1.0)61 (29.5)2 (1.0)乏力64 (31.2)7 (3.4)54 (26.1)3 (1.4)食欲下降61 (29.8)5 (2.4)55 (26.6)5 (2.4)便秘45 (22.0)035 (16.9)1 (0.5)呕吐42 (20.5)2 (1.0)33 (15.9)4 (1.9)数据以n (%)表示.最常见TRAEs: 发生率 20%免疫相关不良事件: 发生率 5%卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+化疗化疗(n=205)任意级别任意级别3级级反应性皮肤毛细血管增生症159 (77.6)2 (1.0)ALT升高

38、25 (12.2)7 (3.4)乏力24 (11.7)5 (2.4)AST升高23 (11.2)1 (0.5)甲状腺功能减退21 (10.2)1 (0.5)皮疹17 (8.3)2 (1.0)瘙痒15 (7.3)0面部水肿12 (5.9)0血促甲状腺激素升高11 (5.4)0外周水肿11 (5.4)0数据以n (%)表示.3级级RCCEP发发 生率不到生率不到1%未观察到发生未观察到发生 率率 5%的的3级级及及 以上以上irAE卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC临床获益显著 PFS: 11.3 vs. 8.3 月 (HR 0.61 0.460.80,

39、 p=0.0002) ORR: 60.0% vs. 39.1% (p0.0001) OS: NR vs. 20.9 月 (p=0.0272)安全性可接受, 未观察到新的安全性问题卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂应该作为这一人群的新的一线标准治疗方案之一研究结论第一个登上国际学术舞台的国产PD-1抑制剂的III期临床研究第一个公布结果的针对中国NSCLC患者的PD-1抑制剂联合化疗一线治疗的III期研究患者基线情况与国外研究一致，甚至更差，同时也纳入了经过治疗的脑转移患者艾瑞卡联合化疗组的各项疗效终点指标均优于单纯化疗组，达成“全垒打”本次报告的是中期结果，艾瑞卡联合化疗组mOS未达到，最终结果值

40、得期待新的一线标准治疗之一Take Home MessageOral presentation. Abstract JCSE01.09吴一龙吴一龙 教授教授卡瑞利珠单抗治疗不同PD-L1表达水平的经治晚期/转移性NSCLC的II期伞式研究研究背景二线及以上二线及以上一线一线驱动基因阴性的驱动基因阴性的NSCLC; ECOG PS 0-1*肺腺癌或大细胞肺癌: 卡铂/顺铂 + 培美曲塞; 肺鳞癌: 卡铂/顺铂 + 紫杉醇/白蛋白紫杉醇.#仅用于肺腺癌或大细胞肺癌.m: N Ab reviaPD-L1 1%或未知或未知 以铂类为基础的双药化疗以铂类为基础的双药化疗贝伐单抗 + 以铂类为基础的双药化

41、疗吉西他滨 + 多西他赛/长春瑞滨PD-L1 1% 帕帕博博利利珠珠单单抗抗帕帕博博利利珠珠单单抗抗 + 以以铂铂以以铂铂类类为为基基础础的的双双药药化化疗疗类类为为基基础础的的双双药药化化疗疗* 阿阿特特珠珠单单抗抗 + 卡卡铂铂 + 紫紫杉杉醇醇 + 贝贝伐伐单单抗抗#帕博利珠单抗对于未接受以铂类为基础的双药化疗的PD-L11的患者，请 参考一线治疗多西他赛培美曲塞#吉西他滨雷莫芦单抗 + 多西他赛 纳武单抗纳武单抗帕博利珠单抗阿特珠单抗1 J. Brahmer, er al. N Engl J Med 2015; 373(2):123-352 H. Borghaei, et al. N

42、Engl J Med 2015; 373(17):1627-39.3 Y. Wu, et al. J Thorac Oncol 2019; 14(5):867-75.4 R. Herbst, et al. Lancet 2016; 387(10027): 154050.5 L. Fehrenbacher et al. Lancet 2016; 387(10030): 1837-46.6 A. Rittmeyer, et al. Lancet 2017; 389(10066): 255-65.研究背景PD-L1表达水平在表达水平在NSCLC二线及以上治疗中的价值仍存在争议二线及以上治疗中的价值仍

43、存在争议研究研究方案方案人群人群PD-L1中位中位PFS (月月)中位中位OS(月月)CheckMate-017 1纳武单抗 vs.多西他赛鳞状NSCLC1%3.1 vs. 3.08.7 vs. 5.91%3.3 vs. 2.89.3 vs. 7.25%4.8 vs. 3.110.0 vs. 6.410%3.7 vs. 3.311.0 vs. 7.1CheckMate-057 2纳武单抗 vs.多西他赛非鳞NSCLC1%2.1 vs. 3.610.5 vs. 10.11%4.2 vs. 4.517.7 vs. 9.05%5.0 vs. 3.819.4 vs. 8.110%5.0 vs. 3.7

44、19.9 vs. 8.0CheckMate-078 3纳武单抗 vs.多西他赛EGFR/ALK阴性的NSCLC1%.11.4 vs. 10.21%.12.3 vs. 7.9KEYNOTE-010 4帕博利珠单抗 vs.多西他赛NSCLC1%3.9 vs. 4.010.4 vs. 8.550%5.0 vs. 4.114.9 vs. 8.2POPLAR 5阿特珠单抗 vs.多西他赛NSCLC1%1.7 vs. 4.19.7 vs. 9.71%2.8 vs. 3.015.5 vs. 9.2OAK 6阿特珠单抗 vs.多西他赛NSCLC1%2.6 vs. 4.012.6 vs. 8.91%2.8 vs

45、. 4.115.7 vs. 10.31%1 25%25 50%50%卡瑞利珠单抗200 mg, I.V., Q2WEGFR和ALK突变阴性的 晚期/转移性NSCLC研究设计ClinicalT: NCT03085069. Abbreviation: ORR, objective response rate; DoR, duration of response; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.p 主要研究目标主要研究目标:卡瑞利珠单抗在不同PD-L1表达水平的中国经治晚期/转 移性NSCLC患者中的疗效p

46、 其他关键纳入标准其他关键纳入标准:患者在接受以铂类为基础的双药化疗过程中或之后出现疾病进展EGFR或ALK突变阳性、既往接受TKI治疗后疾病进展且肿瘤PD-L1表达50% 的患者p 主要研究终点主要研究终点:ORRp 次要研究终点次要研究终点:DoR，PFS，1年生存率，安全性PD-L1肿瘤比例评分：部分或完全膜染色的肿瘤细胞的百分比，采用DAKO 22C3免疫组织化学测定检测伞式研究：伞式研究：同一瘤种同一瘤种1.不同表型不同表型将解答这一人群是否将解答这一人群是否可可 以从以从PD-1抑制剂获抑制剂获益益纳入充分治疗的脑转移患者纳入充分治疗的脑转移患者SHR-1210-II-201研究研

47、究统计思考不同不同PD-L1表达水平队列表达水平队列期望期望 ORR应答截断值应答截断值/目标样本量目标样本量阶段阶段1阶段阶段1和阶段和阶段21%10%1/153/421 25%20%1/154/2725 50%25%1/154/2150%30%1/155/21pSimons 二阶段设计： 在第一阶段研究中每个队列纳入15例患者。 如果15例患者中均没有观察到客观缓解，则该队列研究终止。 如果15例患者中至少有1例患者达到客观缓解，则该队列患者数将扩展至目标样本大小患者入组除队列除队列3以外，第一阶段均达以外，第一阶段均达 到到至少至少1/15的应答率，进入第的应答率，进入第 二阶二阶段段除

48、队列除队列3之外，第二阶段均达之外，第二阶段均达 到到目标样本量目标样本量*在筛选的患者中，在筛选的患者中，PD-L125 -50的患者比例相对较低，当其的患者比例相对较低，当其 他队列已经达到预计样本量时，他队列已经达到预计样本量时， 该队列中的患者数量未达到计划该队列中的患者数量未达到计划 的的样本量。样本量。 此时此时11例患者已经达例患者已经达 到到了预先设定的客观应答。了预先设定的客观应答。经过综合考虑，队列经过综合考虑，队列3停止入组。停止入组。基线特征不同不同PD-L1表达队列表达队列所有患者所有患者(n=146)1%(n=74)1 25%(n=31)25 222 (29.7)9

49、 (29.0)3 (27.3)5 (20.0)2 (40.0)41 (28.1)主要研究终点 (ORR)Abbreviation: DCR, Disease control rate; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; NE, not evaluable.最佳应答最佳应答, n (%)PR9 (12.2)6 (5 (45.5)4 (36.4)1 (9.1)40.0%(5.385.3)02 (40.0)1 (20.0)不同不同PD-L1表达队列表达队列所有患者所有患者(n=146)1% (n=74

50、)1 25% (n=31)25 50% (n=11)50%EGFR- (n=25)EGFR+ (n=5)ORR, % (95% CI)12.2%(5.721.8)19.4%(7.537.5)45.5%(16.776.6)28.0%(12.149.4)018.5%(12.625.8)DCR, % (95% CI)44.6%(33.056.6)51.6%(33.169.8)81.8%(48.297.7)72.0%(50.687.9)EGFR+，即使即使PD-53.4%(38.355.0)PD-L1表达水平越高，疗效越好表达水平越高，疗效越好样本量小，样本量小，L150%，19.4)误差大，代误差大

51、，代7 (28.0)也不能获也不能获27 (18.5)SD24 (32.4)10 (32.3)表性差表性差11 (44.0)益益51 (34.9)PD34 (45.9)13 (41.9)5 (20.0)54 (37.0)无法评估7 (9.5)2 (6.5)1 (9.1)2 (8.0)2 (40.0)14 (9.6)肿瘤应答情况PFSPD-L1表达水平越高，表达水平越高，生存获益越大生存获益越大所有患者所有患者(n=146)任意级别TRAEs127 (87.0)3级TRAEs25 (17.1)严重TRAEs20 (13.7)导致用药剂量调整或暂停治疗 的TRAEs20 (13.7)导致治疗终止的

52、TRAEs7 (4.8)导致死亡的TRAEs3 (2.1)Abbreviation: TRAEs, treatment-related adverse events; AST, Aspartate aminotransferase; ALT, Alanine aminotransferase.所有患者所有患者(n=146)任意级别任意级别3级级反应性皮肤毛细血管增生症108 (74.0)7 (4.8)甲状腺功能减退16 (11.0)0AST升高15 (10.3)0ALT升高13 (8.9)0血清淀粉酶升高11 (7.5)3 (2.1)咳嗽10 (6.8)0食欲下降10 (6.8)1 (0.7)

53、瘙痒10 (6.8)0蛋白尿10 (6.8)0尿蛋白9 (6.2)0发热9 (6.2)0甲状腺功能亢进8 (5.5)0肝功能异常8 (5.5)0数据以n (%)表示.5%的患者出现的的患者出现的TRAEs治疗相关不良事件 (TRAE)整体情况研究结论 在经治的晚期NSCLC患者中，无论PD-L1表达水平如何，与二线化疗的既往数据相比， 卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS上都有所提高 PD-L1表达水平越高，卡瑞利珠单抗疗效越好，PD-L125%的患者获益最显著，PD-L11%的患者其疗效与二线单药化疗相当 对于具有EGFR基因突变或ALK基因融合的患者，即使PD-L150%，也可能无法从卡瑞利

54、珠单抗治疗中获益 卡瑞利珠单抗具有良好的耐受性第一个公布结果的针对中国NSCLC患者的PD-1抑制剂二线治疗的II期研究纳入了经过治疗的脑转移患者整体ORR 18.5%，DCR 53.4%，mPFS 3.2月，优于二线单药化疗PD-L11%，疗效相当于二线单药化疗PD-L150%的ORR 28%，DCR 72%，mPFS 7.6月月，与一线双药化疗相当进行PD-L1检测可以帮助医生和患者更好地选择合适方案Take Home Message病理学证实的IV期非鳞NSCLC一线及以上化疗失败一线及以上化疗失败具有可测量病灶ECOG评分0-1敏感基因突变敏感基因突变/野生型野生型N=96卡瑞利珠单抗

55、卡瑞利珠单抗, 200mg, q2w+ 阿帕替尼阿帕替尼 250mg，qdN=96治疗至PD、毒性不可耐受、患者撤回知情或必须终止用药主要研究者：周彩存教授研究性质：开放、多中心、剂量探索 I/II 期研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC的的I/II期研究期研究2019ASCO Annual Meeting abstract 9112患者基线特征患者基线特征基线特征基线特征NSCLC(n=96)年龄年龄 Median (range) , years57 (35-70)性别性别, n(%) 男性76 (79.2%) 女性20 (20.8%)ECOG, n

56、(%) 014 (14.6%) 182 (85.4%)肿瘤分期肿瘤分期, n(%) IIIB5 (5.2%) IV91 (94.8%)病理类型病理类型, n(%) 非鳞癌90 (93.8%) 其他6 (6.2%)吸烟史吸烟史, n(%) 吸烟或曾吸烟54 (56.3%) 从不吸烟31 (32.3%) 无法判断11 (11.4%)既往治疗既往治疗, n(%) 1线73 (76.0%) 2线23 (24.0%)发生转移器官发生转移器官 2处22 (22.9%) 2处74 (77.1%)2019ASCO Annual Meeting abstract 9112卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：阿帕

57、替尼：ORR 30.8%，DCR 82.4%目标病灶基线最长径变化（所有可评估患者）目标病灶基线最长径变化（所有可测量bTMB的患者）3/20/2022n=403/20/2022n=43可评估人群中疗效可评估人群中疗效 n=91不同不同TMB人群人群ORR 2019ASCO Annual Meeting abstract 9112卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：二线阿帕替尼：二线PFS可达可达6.4月，月，OS尚未达到尚未达到2019ASCO Annual Meeting abstract 9112可评估人群 n=91Time to response (月, range)1.8 (1.8-

58、5.5)DoRNRPFS (月, 95% CI)5.9 (5.5-10.3)OS (月, 95% CI)NR安全性评价：整体耐受性良好安全性评价：整体耐受性良好任意级别不良反应事件(在10%的患者中发生), n(%)不良反应不良反应任意级别任意级别3-5级级计量指标计量指标 AST升高47(49.0%)1(1%) ALT升高37(38.5%)3(3.1%) 中性粒细胞计数降低25(26.0%)2(2.1%) 血胆红素升高24(25.0%)1(1%) 白细胞计数降低22(22.9%)1(1%) 血小板计数降低20(20.8%)1(1%) 结合胆红素升高19(19.8%)1(1%) 血TSH升高1

59、9(19.8%)0 血肌酐升高18(18.8%)0 -GT升高16(16.7%)9(9.4%) 体重下降13(13.5%)1(1%) 血碱性磷酸酶升高13(13.5%)3(3.1%)肾功能或泌尿系统不良反应肾功能或泌尿系统不良反应 蛋白尿59(61.5%)6(6.3%) 血尿10(10.4%)0皮肤或表皮组织不良反应皮肤或表皮组织不良反应 手足综合征43(44.8%)11(11.5%) 皮疹35(36.5%)1(1%) RCEP15(15.6%)0心血管不良反应心血管不良反应 高血压56(58.3%)16(16.7%)一般不良反应一般不良反应 乏力33(34.4%)0 发热16(16.7%)1

60、(1%)胃肠道不良反应胃肠道不良反应 腹泻21(21.9%)0 口腔溃疡20(20.8%)1(1%)代谢及营养不良反应代谢及营养不良反应 食欲不振31(32.3%)0呼吸器官、胸部及纵隔不良反应呼吸器官、胸部及纵隔不良反应 发声困难16(16.7%)0 咳嗽10(10.4%)0血液及淋巴系统不良反应血液及淋巴系统不良反应 贫血23(24.0%)0肝胆系统不良反应肝胆系统不良反应 肝功能异常15(15.6%)6(6.3%)内分泌不良反应内分泌不良反应 甲状腺功能减退12(12.5%)1(1%)不良反应不良反应任意级别任意级别3-5级级2019ASCO Annual Meeting abstrac