胃癌病例分享（课堂PPT）

1、LOGO1一例胃癌治疗一例胃癌治疗 困惑和思索困惑和思索病例分享丹阳市中医院肿瘤科丹阳市中医院肿瘤科 马继恒马继恒2病案病案1v魏，男，68岁v首发症状：2013年3月出现上腹部胀满不适v2013年4月 患者在我院行胃镜及CT检查v胃镜示：胃体巨大溃疡v病理示：腺癌v胸上腹部CT增强：胃体部粘膜增厚；腹腔肿大淋巴结；两肺小结节（考虑转移）江苏省肿瘤医院2014-4-123v2013-04-14至2013-09-09v患者VAS 0分 KPS 100分 v行DCF方案化疗，具体：vL-OHP 200mgd1+TXT120mgd1+替吉奥50mg bid d1-14 Q4W6程4胸胸+上腹部上腹部

2、增强增强CTCEACA199CA724AFP2013-04-1219.1376.12104.122013-06-22与相比04-12变化不大17.0149.3047.202013-07-31与相比06-22变化不大10.3934.1017.212013-09-09复查较前相仿5.3731.0210.712013-06-22,2013-07-31,2013-09-09三次CT评价肺内结节灶稳定，胃体粘膜增厚较前缩小，腹腔淋巴结较前变化不大，评价为SD。2013-09-21始单药替吉奥维持半年及门诊中药治疗52014-10-09复查胸+上腹部增强CT示：肺部病灶无明显变化，胃黏膜增厚明显；胃镜示：

3、胃体溃疡，幽门几近梗阻。再发症状：2014-09患者出现进食后腹胀，2014-09-09出现黑便 VSA0分 KPS 100分6下一步治疗改如何选择？下一步治疗改如何选择？v1.更换方案继续化疗？v2.局部姑息性放疗？v3.手术治疗？7手术切除手术切除v2014-10-28 患者权衡后，行胃癌切除术，术中见胃潴留明显，胃窦部肿瘤约直径6cm5cm大小，侵及浆膜层，胃小弯及大弯侧见肿大淋巴结，腹腔未见播散。v术后病理示：（胃窦小弯侧）溃疡型低分化腺癌，侵及胃壁全层，肿瘤大小65.51cm，脉管癌栓（+），上下切缘（-），淋巴结6/16见癌转移。（小弯侧淋巴结、4/10，大弯侧淋巴结2/6）8化疗

4、方案如何选择化疗方案如何选择按照一线治疗？选择方案按照二线治疗？选择方案晚期胃癌的一线治疗晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.两药和三药两药和三药 两药方案毒性较低，可优先考虑两药方案毒性较低，可优先考虑 对于体力状态评分较高的患者，对于体力状态评分较高的患者， 可考虑三药方案可考虑三药方案 (改良改良)DCF (改良改良)ECF 氟尿嘧啶和顺铂氟尿嘧啶和顺铂均为均为1类证据类证据V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位l*3-4级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应的非血

5、液学毒性反应l75的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热例数例数总体缓解总体缓解疾病进展时间疾病进展时间(月月)总生存期总生存期(月月)3-4级毒性级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，腹泻，感染，中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性胃炎，肾毒性Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.三

6、药三药1.08060402000612182139151.00.80.60.40.20012243661830时间时间 (月月)时间时间 (月月)DCF (n=199)中位中位5.6个月个月CF (n=195)中位中位3.7个月个月P 0.001DCF (n=199)中位中位9.2个月个月CF (n=195)中位中位8.6个月个月P=0.02PFSOSDCF：75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5比较比较DCF与与CF一线治疗一线治疗中国晚期胃癌患者的中国晚期胃癌患

7、者的III期研究期研究三药三药Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.DCF (n=119)多西他赛多西他赛 60mg/m2 d1顺铂顺铂 60mgm2 d15-FU 600mg/m2/d 5dq3wCF (n=115)顺铂顺铂 75mg/m2 d15FU 600mg/m2/d 5dq3w 治疗直至治疗直至PD或或出现不可耐受的毒性出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意或患者退出知情同意 晚期胃腺癌晚期胃腺癌 (包括包括EGJ腺癌腺癌) 既往未接受姑息治疗既往未接受姑息治疗RN=241分层因素：分层因素：可测量或可评估病灶可测量或可评估病灶肝脏累及肝脏累及

8、(是是/否否)体重减轻体重减轻 5% (是是/否否)KPS 80 (是是/否否既往手术史既往手术史 (有有/无无)研究中心研究中心主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益DCF一线治疗中国晚期胃癌患者一线治疗中国晚期胃癌患者较较CF显著改善转归显著改善转归Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.三药三药DCF较较CF显著提高客观缓解率显著提高客观缓解率 (48.7% vs. 33.9%; P=0.0244)1.00.80.60.40.20.0061

9、21824301.00.80.60.40.20.00612182430时间时间 (月月)时间时间 (月月)DCF (n=119)中位中位7.16个月个月CF (n=115)中位中位4.93个月个月P=0.0018DCF (n=119)中位中位10.15个月个月CF (n=115)中位中位8.48个月个月P=0.0985OSPFSCunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.REAL-2：ECF的改良的改良主要终点：对卡培他滨和主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较进行非劣性比较表柔比星表柔比星 + 顺铂顺

10、铂 + 5-FU (ECF)表柔比星表柔比星 + 顺铂顺铂 + 卡培他滨卡培他滨 (ECX)表柔比星表柔比星 + 奥沙利铂奥沙利铂 + 5-FU (EOF)表柔比星表柔比星 + 奥沙利铂奥沙利铂 + 卡培他滨卡培他滨 (EOX)随随机机化化未经治疗的未经治疗的, 胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌 (n=1002)三药三药REAL-2：卡培他滨组的总生存与：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当组相当EOX组的总生存明显高于组的总生存明显高于ECF组组Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代奥沙利铂可替

11、代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较较ECF提高生存提高生存三药三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间时间 (月月)时间时间 (月月)OSOS卡培他滨卡培他滨 (n=480)中位中位10.9个月个月5-FU (n=484)中位中位9.6个月个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值非劣效性界值1.23EOX (n=244)中位中位11.2个月个月ECF (n=263)中位中位9.9个月个月HR=0.8095%CI: 0.66-0.97P=0.02ML17032：XP vs. FP一线治疗晚期胃癌一线治疗晚

12、期胃癌主要终点：主要终点：XP方案的无进展生存期方案的无进展生存期(PFS)不亚于不亚于FP方案方案Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.XP卡培他滨卡培他滨 2 000mg/m2/d分两次口服，分两次口服， D1-14 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1-5 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时n=156 n=160 KPS 70% 18-75 岁岁 进展期进展期/转移性转移性胃癌胃癌 (AGC) 1 可测量的转移灶可测量的转移灶 既往未因既往未因AGC接受

13、治疗接受治疗 316例患者例患者R两药两药ML17032：XP vs. FP DFS/OSKang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.OSXP (n=139)：中位：中位10.7个月个月FP (n=137)：中位：中位9.5个月个月HR=0.8995%CI: 0.68-1.17非劣效性比较：非劣效性比较：P=0.0008246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS时间时间 (月月)26XP (n=139)：中位：中位5.6个月个月FP (n=137)：中位：中位5.0个月个月H

14、R=0.8195%CI: 0.63-1.05Vs. HR上限上限1.25, P=0.0008DFS时间时间 (月月)246810 12 14 16 18 20 22 2401.00.80.60.40.20.0DFS两药两药REAL-2 & ML17032荟萃分析：荟萃分析：卡培他滨显示生存获益卡培他滨显示生存获益Okines AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.局部进展期局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS 0-1PS 2年龄年龄 60岁岁年龄年龄60岁岁转移性疾病转移性疾病HR总体疗效总体疗效HR=0.87 (95% C

15、I: 0.77-0.98) p=0.02卡培他滨更好卡培他滨更好5-FU更好更好卡培他滨为基础的方案比较卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险为基础的方案死亡风险下降下降13%两药两药局部晚期局部晚期/转移性转移性胃癌初治患者胃癌初治患者(N=298)随随机机分分组组Arm B顺铂顺铂 60 mg/m2 D8替吉奥替吉奥40-60mg bid 21天天 q 5 wArm A替吉奥替吉奥 40-60 mg bid 28天天 q 6 wKoizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗：替吉奥联合顺铂

16、的一线治疗主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS, TTF, 有效率有效率, 安全性安全性两药两药SPIRITS：替吉奥：替吉奥+顺铂较顺铂较替吉奥单药显著延长替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险，降低死亡风险l 替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率 (54% vs. 31%,P=0.002)l 替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险死亡风险Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.485406121824303642020406080

17、100生存率生存率(%)时间时间(月月)替吉奥替吉奥+顺铂顺铂(n=148)替吉奥替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药两药SPIRITS：替吉奥：替吉奥+顺铂较替吉奥单药顺铂较替吉奥单药显著延长显著延长PFS，降低进展风险，降低进展风险l 替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险进展风险Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.061218243036424854020406080100无进展生存率无进展生存率(%)时间时间(月月)43%6.0

18、4.0替吉奥替吉奥+顺铂顺铂(n=148)替吉奥替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001两药两药START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：TTP, ORR, 安全性安全性Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011既往未曾治疗的既往未曾治疗的晚期胃癌患者晚期胃癌患者 (n=639)PD替吉奥替吉奥 (40mg/m2) BID d1-14+ 多西他赛多西他赛 (40 mg/m2) d1每三周每三周 (n=316)PDR替吉奥连用替吉奥连用28天，休天，休14天天 (n=

19、323)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.两药两药START：主要终点：主要终点 - OS (ESMO 2012)10080604020001224364860OS (%)时间时间 (月月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.D+S-1 (n=314)S-1 (n=321)1YS (%)51.743.72YS (%)22.918.93YS (%)13.09.0两药两药START：PFSYoshida K, et al. 2012

20、 ESMO Abstract LBA19.PFS (%)D+S-1 (n=314)：中位：中位5.3个月个月S-1 (n=321)：中位：中位4.2个月个月时间时间 (月月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药两药START：可评估疾病亚组的：可评估疾病亚组的OS&PFS (n=491)0122436486080402001006001224364860804020010060OS (%)D+S-1 (n=242)：中位：中位11.7个月个月S-1 (n=249)：中位：中位10.3个月个月时间时间 (月月)HR=0

21、.90495%CI=0.751-1.068P=0.2849时间时间 (月月)D+S-1 (n=242)：中位：中位4.7个月个月S-1 (n=249)：中位：中位3.9个月个月HR=0.82295%CI=0.686-0.985P=0.0324OSPFSPFS (%)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.两药两药START：不可评估疾病亚组的：不可评估疾病亚组的OS&PFS (n=144)Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.OS (%)D+S-1 (n=72)：中位：中位17.9个月个月S-1 (n

22、=72)：中位：中位12.0个月个月时间时间 (月月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1 (n=72)：中位：中位8.4个月个月S-1 (n=72)：中位：中位5.6个月个月OSPFSPFS (%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间时间 (月月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药两药中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究

23、l37例患者至少完成例患者至少完成1个周期化疗个周期化疗l累计共完成累计共完成211个周期化疗个周期化疗l中位治疗周期数为中位治疗周期数为6(314)l中位随访时间为中位随访时间为12个月个月(524个月个月)李倩等李倩等.中国癌症杂志中国癌症杂志 2012; 22(8):595-600.疗效结果疗效结果N=37CR1 (2.7%)PR12 (40.5%)SD11 (46.0%)PD3 (10.8%)ORR43.2%DCR89.2%中位中位PFS (月月)6.0中位中位OS (月月)11.5 小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚期胃癌疗效令人满意，

24、不良反应多为轻度，晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案化疗方案2.557.51012.5150.00.20.40.60.81.005101520250.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)时间时间 (月月)PFSOSToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗阳性晚期胃癌的一线治疗l 主要终点：主要终点：OSl 次要终点：次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学剂使用剂量、体重变化、药代动力学 38

25、03例患者例患者接受筛选接受筛选810例例 HER2-阳性阳性* (22.1%)584例符合所有入组例符合所有入组条件的条件的HER2-阳性阳性晚期胃癌患者晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨或卡培他滨a+ 顺铂顺铂 (n=290)5-FU或卡培他滨或卡培他滨a + 顺铂顺铂+ 曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌转移性；胃癌 vs. 胃食胃食管结合部癌；可测量管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨；卡培他滨 vs. 5-FU*IHC3+和和/或或FISH+；a由研究者的判别来选择由研究

26、者的判别来选择Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.胃癌的靶向胃癌的靶向治疗治疗Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是尤其是IHC3+或或IHC2+/FISH+亚组亚组时间时间 (月月)1.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=

27、218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或或IHC3+亚组亚组OS的探索性分析的探索性分析36时间时间 (月月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组全组晚期胃癌的二线治疗晚期胃癌的二线治疗 需参考一线已使用过的药物及当时的需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态体力状态 总体来说，用药以伊立替康，紫衫类总体来说，用药以伊立替康，紫衫类为主为主NCCN Guidel

28、ines Gastric Cancer Version 2. 2013.30REGARD：Ramucirumab二线治疗二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究期研究l多中心、随机、双盲、安慰剂对照多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究期研究l 两组患者基线特征均衡两组患者基线特征均衡l 主要终点：主要终点：OSl 次要终点：次要终点：PFS，12周周PFS率，率，ORR和安全性和安全性 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=117)PL+BSCR 经一线含铂类和经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或

29、胃食管交界腺癌进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后一线治疗转移性病灶后4个月内个月内或或辅助治疗后辅助治疗后6个月内疾病进展个月内疾病进展 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂：安慰剂31REGARD：OS有获益有获益0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,

30、0.998)P值值 (分层分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂安慰剂患者患者/事件事件中位中位 (月月) (95% CI)6个月个月OS12个月个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%时间时间 (月月)Ramucirumab (n=238)安慰剂安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.32RAINBOW 研究研究筛查筛查安慰剂安慰剂 d1&15+紫杉醇紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM8mg/kg d1&15

31、+紫杉醇紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治疗直至治疗直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性生存与生存与安全性随安全性随访访Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.分层因素：分层因素： 地理区域地理区域 可测量可测量vs.不可测量疾病不可测量疾病 一线治疗一线治疗TTP (6 vs. 6个月个月)主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、安全性、QOL (EORTC-QLQ-30 & EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学药效学和免疫原性、药代动力学比较比较Ramucirumab

32、联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究期研究33主要研究终点：主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月个月mOS=2.3月月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层分层Log-rank P=0.0169时间时间 (月月)34Shukui Qi

33、n, Jin LiPLA Cancer Center, Bayi Hospital, Nanjing, China.Fudan University Shanghai Cancer, Shanghai, China Oral Abstract SessionPhase III study of Apatinib in metastatic gastric cancer:A randomized, double-blind, placebo-controlled trial 阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、 与安慰剂对照的与安慰剂对照的III期研究

34、期研究2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.晚期胃癌的二线后治疗晚期胃癌的二线后治疗35研究设计研究设计l 多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。l 28天为一个治疗周期天为一个治疗周期l 分层因素：转移部位的数量（分层因素：转移部位的数量（2对比对比2）既往接受既往接受2线治疗失线治疗失败的进展期胃癌败的进展期胃癌（N=273）阿帕替尼阿帕替尼850mg po. QD, 28天为天为1周期（周期（N=181）安慰剂安慰剂 po. QD, 28天为天为1周期周期（N=92）2:1交叉入组交叉入组（N

35、=14）R2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.36 主要研究终点主要研究终点OS（FAS人群）人群） nmOS(95%CI),月月P值值HR (95%CI )阿帕替尼组阿帕替尼组1766.5 (4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂组安慰剂组914.7 (3.6-5.4)2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.OS37主要研究终点主要研究终点OS（PPS人群）人群）nmOS(95%CI),月月P值值HR (95%CI )阿帕替尼组阿帕替尼组1367.6 (6.3-8.5)0.00